眾所周知，代謝組學(xué)是最接近表型的組學(xué)研究手段。近年來(lái)，代謝組學(xué)研究論文在 CNS 等期刊的發(fā)表數(shù)量不容小覷。今天就讓我們一起來(lái)看看2018年代謝組學(xué)有哪些經(jīng)典的文獻(xiàn)吧。
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Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis
琥珀酸累積對(duì)脂肪組織熱激活的影響
研究對(duì)象: 小鼠棕色脂肪組織
發(fā)表期刊: Nature
影響因子: 41.577
發(fā)表單位：哈佛醫(yī)學(xué)院&麻省理工學(xué)院
發(fā)表時(shí)間: 2018 年8月
棕色和米色脂肪組織的熱激活會(huì)增加能量消耗，并改善代謝疾病。寒冷環(huán)境會(huì)刺激腎上腺素和棕色脂肪組織（BAT）產(chǎn)生熱量，能夠改善人體代謝。然而，迄今為止腎上腺素作為受體的靶向藥在臨床應(yīng)用上仍受到限制。
長(zhǎng)期以來(lái)，脂肪細(xì)胞通過(guò) cAMP-蛋白激酶 A 信號(hào)傳導(dǎo)刺激產(chǎn)熱途徑受到廣泛關(guān)注，本文采用比較代謝組學(xué)的方法，確定了一種控制體內(nèi)脂肪組織產(chǎn)熱的獨(dú)立代謝途徑——琥珀酸（TCA 循環(huán)中間體）激活 BAT 產(chǎn)熱的機(jī)制。琥珀酸通過(guò) SDH 氧化，觸發(fā)線粒體產(chǎn)生 ROS，并對(duì)脂肪組織產(chǎn)熱進(jìn)行控制。本文揭示了琥珀酸作為控制產(chǎn)熱分子發(fā)生的機(jī)制。
圖1. 琥珀酸的選擇性累積是脂肪組織熱發(fā)生的代謝特征
參考文獻(xiàn)：Mills E L , Pierce K A , Jedrychowski M P , et al. Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis[J]. Nature, 2018.
2
A metabolite-derived protein modification integrates
glycolysis with KEAP1–NRF2 signalling
代謝物衍生的蛋白質(zhì)修飾可整合糖酵解與 KEAP1–NRF2 信號(hào)傳導(dǎo)
研究對(duì)象: 糖酵解與信號(hào)傳導(dǎo)
發(fā)表期刊: Nature
影響因子: 41.577
發(fā)表單位: 美國(guó)斯克利普斯研究所 & 美國(guó)芝加哥大學(xué)
發(fā)表時(shí)間: 2018年10月
細(xì)胞穩(wěn)態(tài)主要由細(xì)胞代謝與信號(hào)途徑整合進(jìn)行維持。內(nèi)源性代謝物可以在缺乏酶催化的環(huán)境下與蛋白質(zhì)形成功能性的共價(jià)修飾，參與細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，如調(diào)節(jié)代謝、轉(zhuǎn)錄等過(guò)程。
本研究發(fā)現(xiàn)糖酵解過(guò)程中的代謝物丙酮醛（MGO），可選擇性地修飾 KEAP1 近端半胱氨酸和精氨酸殘基，形成甲基咪唑交聯(lián)（MICA）。 MICA 修飾可促進(jìn) KEAP1 的二聚化、NRF2 的積累和 NRF2 調(diào)節(jié)基因激活。這些結(jié)果證明糖酵解和 KEAP1-NRF2 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)之間存在直接的信息傳遞，為細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的幾種代謝調(diào)節(jié)提供了新見(jiàn)解，并提出了控制幾種人類疾病細(xì)胞抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的治療策略。
圖2. CBR-470-系列化合物在體內(nèi)體外均激活 NRF2 信息通路
參考文獻(xiàn)：Bollong MJ, Lee G, et al. A metabolite-derived protein modification integrates glycolysis with KEAP1–NRF2 signalling[J]. Nature. 2018.
3
Molecular phenomics and metagenomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women
非糖尿病肥胖女性脂肪肝的分子表型組學(xué)和宏基因組學(xué)研究
研究對(duì)象: 脂肪肝
發(fā)表期刊: Nature Medicine
影響因子: 32.621
發(fā)表單位: 倫敦帝國(guó)理工學(xué)院
發(fā)表時(shí)間: 2018年7月
肝性脂肪變性是一種多因素疾病，常見(jiàn)于肥胖患者，是非酒精性脂肪性肝病的前奏。本研究將糞便宏基因組測(cè)序與分子表型組學(xué)（肝轉(zhuǎn)錄組，血漿和尿液代謝組）結(jié)合。
揭示了腸道微生物組和宿主表型組學(xué)與肝臟脂肪變性相關(guān)聯(lián)的分子網(wǎng)絡(luò)。患有脂肪變性的患者微生物基因豐度降低，膳食脂質(zhì)加工、內(nèi)毒素生物合成的遺傳潛力增強(qiáng)，同時(shí)伴隨肝臟炎癥、芳香族和支鏈氨基酸（AAA 和 BCAA）的代謝失調(diào)。研究證明了微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物與脂肪變性的相關(guān)性強(qiáng)，即苯乙酸（PAA）通過(guò)糞便微生物群移植（FMT）觸發(fā)肝臟脂肪變性。
圖3. 流程圖顯示用于整合臨床、分子表型學(xué)和宏基因組學(xué)信息和生物驗(yàn)證的方法
參考文獻(xiàn)：Hoyles L, Fernández-Real JM, Federici M, et al. Molecular phenomics and metagenomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women[J]. Nature Medicine, 2018.
4
The fecal metabolome as a functional readout of the gut microbiome
糞便代謝組學(xué)揭示腸道微生物的作用
研究對(duì)象: 人糞便樣本
發(fā)表期刊: Nature Genetics
影響因子: 27.125
發(fā)表單位: 倫敦國(guó)王學(xué)院
發(fā)表時(shí)間: 2018年10月
代謝組學(xué)和腸道微生物群密切相關(guān)，微生物能夠產(chǎn)生許多化學(xué)物質(zhì)如激素和維生素。雖然，測(cè)序平臺(tái)能夠?qū)?fù)雜微生物群落進(jìn)行 16S 測(cè)序分析，但注釋信息很少，不能夠提供其真實(shí)活動(dòng)信息，也無(wú)法辨別微生物的生存狀態(tài)。糞便代謝組學(xué)能夠彌補(bǔ)這一弊端，專門(mén)研究宿主、飲食和腸道微生物之間的相互作用，通過(guò)提供微生物的代謝組學(xué)信息來(lái)補(bǔ)充測(cè)序?qū)嶒?yàn)結(jié)果。
本文采用液相-高分辨質(zhì)譜（LC-HRMS）技術(shù)和16S 測(cè)序技術(shù)，研究雙胞胎糞便代謝、腸道微生物與年齡、性別、肥胖的關(guān)系。通過(guò)對(duì)786名雙胞胎糞便樣本進(jìn)行非靶代謝組學(xué)研究，共鑒定到1116個(gè)代謝物。將代謝物與年齡、肥胖及微生物物種進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)8種代謝物與體重指數(shù)相關(guān)（MBI），3種代謝物與遺傳基因相關(guān)。
圖4. 糞便代謝物與腸道微生物組關(guān)聯(lián)分析
參考文獻(xiàn)：Zierer J, Jackson M A, Kastenmüller G, et al. The fecal metabolome as a functional readout of the gut microbiome[J]. Nature Genetics, 2018.
5
Inhibition of Amino Acid Metabolism Selectively Targets Human Leukemia Stem Cells
抑制氨基酸代謝可選擇性地靶向殺死人白血病干細(xì)胞
研究對(duì)象: 人白血病干細(xì)胞
發(fā)表期刊: Cancer Cell
影響因子: 22.844
發(fā)表單位: 科羅拉多大學(xué)丹佛分校
發(fā)表時(shí)間: 2018 年11 月
急性骨髓性白血病（AML）患者化療能夠殺死大部分增殖的腫瘤細(xì)胞，然而還有部分白血病干細(xì)胞（LSC）不受影響，導(dǎo)致疾病反復(fù)。若以 LSCs 為靶標(biāo)將會(huì)有更好的治療效果。最近研究表明多種腫瘤（AML、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤和胰腺癌）的癌癥干細(xì)胞均依賴氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)能。AML 除了對(duì) OXPHOS 的選擇性依賴外，同時(shí)也發(fā)現(xiàn) LSC 特有的代謝特征發(fā)生變化，其中包括低水平活性氧（ROS）、谷胱甘肽水平增加等等。了解惡性干細(xì)胞的特有代謝有助于開(kāi)發(fā)、改善 AML 和其它癌癥治療的靶點(diǎn)。
本研究采用高分辨 LC-MS 技術(shù)，應(yīng)用非靶向代謝組學(xué)、代謝流等方法，對(duì)急性骨髓性白血病患者進(jìn)行研究，闡明了白血病干細(xì)胞（LSC）依賴氨基酸代謝進(jìn)行氧化磷酸化，為 LSC 提供能量存活。復(fù)發(fā) AML 患者由于增加脂肪酸代謝而不依賴氨基酸的機(jī)制，為 AML 靶向治療提供指導(dǎo)。
圖5. 靶向 LSC 的維奈托克和阿扎胞苷聯(lián)合給藥
參考文獻(xiàn)：Jones C L , Stevens B M , D'Alessandro A , et al. Inhibition of Amino Acid Metabolism Selectively Targets Human Leukemia Stem Cells[J]. Cancer Cell, 2018.
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