脂肪組織是一種高度動態的代謝器官，在調節能量穩態中起著重要作用。除了作為能量儲存的主要部位之外，脂肪組織通過分泌大量生物活性肽（脂肪因子）和代謝物（例如鞘脂）來控制葡萄糖代謝和全身胰島素敏感性。慢性營養過剩通常導致脂肪組織的不健康擴張和重塑，導致炎癥，這是肥胖相關的心臟代謝綜合征以及神經退行性疾病的主要罪魁禍首。來自動物研究和臨床研究的數據表明，“發炎的”脂肪組織（尤其是內臟脂肪）是與肥胖相關的全身性低度炎癥的主要原因。選擇性抑制脂肪主要炎癥通路（如JNK和NF-κB）足以抵消肥胖相關的全身性炎癥、胰島素抵抗和代謝失調。
在肥胖的進展期間，脂肪組織的擴張引起先天性和適應性免疫中免疫細胞的浸潤和活化，這在組織內引發一系列急性和慢性炎癥反應。雖然肥胖早期的急性炎癥可以作為適當的脂肪組織擴張和有毒脂質儲存所需的適應性反應，但脂肪組織中未解決的慢性炎癥對心臟代謝健康造成一系列有害后果。在脂肪中駐留的免疫細胞中，巨噬細胞是最豐富的細胞類型，占肥胖脂肪組織總細胞的50％。在來自肥胖小鼠和人類受試者的脂肪組織中觀察到巨噬細胞的浸潤增加，形成圍繞正在死亡或已經死亡脂肪細胞的冠狀結構（crown-like structures, CLS）。脂肪組織中駐留的巨噬細胞（adiposetissue–resident macrophages, ATM）的數量與胰島素抵抗和代謝失調的程度密切相關，而通過遺傳或藥理學方法選擇性去除ATM足以逆轉肥胖小鼠的胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良。
巨噬細胞本質上是高度可塑性的，表現出不同的表型，從經典活化的促炎性M1到交替活化的抗炎M2，以響應不斷變化的環境。瘦肉脂肪組織由M2巨噬細胞群體主導，其通過吞噬脂肪細胞的吞噬作用和抗炎細胞因子的分泌以及血管生成、脂肪生成和適應性產熱的其它調節因子在維持組織的正常功能和穩態中起關鍵作用。然而，在肥胖進展期間，ATM經歷從抗炎M2到促炎性M1的表型轉換，其產生促炎因子以加劇炎癥和胰島素抵抗。骨髓細胞中PPARγ破壞的小鼠巨噬細胞活化受抑制并且易于飲食誘導的胰島素抵抗，而Th2細胞因子使巨噬細胞表達PPARδ/β誘導M2巨噬細胞的極化并增強胰島素敏感性。以前的研究已經確定了從嗜酸性粒細胞，CD4+T細胞或自然殺傷細胞產生的許多2型細胞因子（IL-4和IL-13），這些細胞因子對維持ATM的M2極化很重要。然而，脂質負荷的肥厚性脂肪細胞如何發送信號以觸發肥胖的ATM滲透并改變其極化仍然知之甚少。
miRNAs是內源性小非編碼RNA，通過直接結合靶mRNA的3'-非翻譯區（3'-UTR）在轉錄后調節基因表達。miRNAs在過多的生理過程中起著重要作用，它們的調節異常與各種疾病的發病機制有關，包括肥胖、糖尿病和糖尿病并發癥。特別是，脂肪組織中存在大量miRNAs，積極參與局部組織中脂肪生成、脂肪因子分泌、炎癥和細胞間通訊的調節。此外，部分miRNAs可以被包裝到脂肪來源的微泡中并被輸送到血流中，充當激素樣分子以促進關鍵代謝器官之間的交流。因此，脂肪來源的miRNAs作為肥胖相關代謝并發癥的診斷生物標志物和治療靶標具有很大的前景。
在基于微陣列的脂肪組織中miRNAs分析中，研究人員觀察到飲食-肥胖小鼠內臟脂肪中miR-34a的顯著上調。巧合的是，肥胖人的脂肪組織中miR-34a的表達也增加，并且與胰島素抵抗的程度相關。為了解析miR-34a在肥胖相關的脂肪炎癥和代謝功能障礙中的病理生理作用，來自香港大學的徐愛民課題組構建了脂肪組織選擇性miR-34a-KO小鼠。相關工作發表在最新的The Journal ofClinical Investigation雜志上。研究結果表明，脂肪選擇性敲除miR-34a使小鼠對肥胖誘導的胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良和肝細胞增多癥有抵抗力，所有這些都歸因于ATM的改變。因此，該團隊進一步研究了miR-34a通過調節巨噬細胞生物學調節肥胖誘導的代謝炎癥的機制和臨床意義。
該研究鑒定了脂肪細胞分泌的miR-34a作為關鍵介質參與脂肪駐留巨噬細胞的旁分泌作用。隨著飲食肥胖的發展，miR-34a在脂肪組織中的表達逐漸增加。脂肪選擇性或脂肪細胞特異性miR-34a-KO小鼠對肥胖誘導的葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗和全身性炎癥具有抗性，并且這伴隨著脂肪駐留巨噬細胞從促炎性M1到抗炎性M2的極化顯著變化。機制上，成熟的脂肪細胞分泌的外泌體將miR-34a轉運到巨噬細胞中，從而通過抑制Krüppel樣因子4（Klf4）的表達來抑制M2極化。miR-34a對M2極化的抑制作用及其對炎癥反應的刺激通過在骨髓來源的巨噬細胞和肥胖小鼠的脂肪庫中異位表達Klf4而被逆轉。此外，超重/肥胖受試者的內臟脂肪中miR-34a表達增加與Klf4表達降低呈負相關，但與胰島素抵抗和代謝炎癥參數呈正相關。總之，miR-34a是脂肪細胞分泌的外泌體囊泡的關鍵組分，其將營養物超載的信號傳遞給脂肪駐留的巨噬細胞，導致肥胖誘導的全身性炎癥和代謝失調的惡化。
脂肪細胞分泌的外泌體miR-34a在肥胖誘導的巨噬細胞極化、脂肪炎癥和胰島素抵抗改變中的作用示意圖
參考文獻：
Pan Y, Hui X, Hoo RLC, Ye D, Chan CYC,Feng T, Wang Y, Lam KSL, Xu A. Adipocyte-secreted exosomal microRNA-34a inhibits M2 macrophage polarization to promote obesity-induced adipose inflammation. J Clin Invest. 2019 Jan 22. pii: 123069. doi:10.1172/JCI123069. [Epub ahead of print] 影響因子13.251
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