專(zhuān)家介紹
張陸勇：博士，二級(jí)教授，博導(dǎo)，廣東藥科大學(xué)副校長(zhǎng)，藥典委員會(huì)委員，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥理毒理專(zhuān)家咨詢委員會(huì)委員、中藥安全性評(píng)價(jià)專(zhuān)家咨詢委員會(huì)委員，藥品注冊(cè)審評(píng)專(zhuān)家，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)總體專(zhuān)家組成員，《藥學(xué)進(jìn)展》編委。研究領(lǐng)域?yàn)榉肿铀幚韺W(xué)與毒理學(xué)、高通量與高內(nèi)涵藥物篩選。入選教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，江蘇省有突出貢獻(xiàn)的中青年專(zhuān)家，江蘇省“333”工程第二層次培養(yǎng)對(duì)象，江蘇省“六大人才高峰”高層次人才，研究團(tuán)隊(duì)是江蘇省“六大人才高峰”優(yōu)秀人才集體。2015 年獲山東省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng)。已發(fā)表學(xué)術(shù)論文400 余篇，其中SCI 論文240 余篇，H 因子為34，專(zhuān)利授權(quán)60 項(xiàng)，在研主持國(guó)家自然科學(xué)基金重大國(guó)際合作研究項(xiàng)目、面上項(xiàng)目，國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)，財(cái)政部中醫(yī)藥行業(yè)科研專(zhuān)項(xiàng)等項(xiàng)目，主持完成國(guó)家省部級(jí)科研項(xiàng)目30 余項(xiàng)。
正文
藥物作用靶點(diǎn)研究進(jìn)展
江振洲1，徐登球1，楊航1，張陸勇1,2*
（1. 中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京21009；2. 廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院 新藥篩選與藥效學(xué)評(píng)價(jià)中心，廣東廣州510006）
[ 摘要] 通過(guò)對(duì)中國(guó)學(xué)者2016 年在國(guó)內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)研究論文進(jìn)行檢索和整理，分類(lèi)綜述針對(duì)神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病等）、腦血管疾病、精神障礙性疾病、心血管疾病（如高血壓、心絞痛、心衰、動(dòng)脈粥樣硬化等）、代謝性疾病（如糖尿病、脂肪肝、肥胖等）、感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等多種重大疾病的藥物作用靶點(diǎn)研究的最新進(jìn)展，為后續(xù)藥物靶點(diǎn)研究提供參考和借鑒。
惡性腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、精神障礙性疾病、心血管疾病、腦血管疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、代謝性疾病等重大疾病在全球發(fā)病率和死亡率居高不下，尋找這些疾病靶點(diǎn)，并研究將疾病靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化為藥物作用靶點(diǎn)，是新藥開(kāi)發(fā)前期需要解決的關(guān)鍵工作之一。這些藥物治療相關(guān)作用靶點(diǎn)涉及受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體、基因等。本文通過(guò)檢索2016 年中國(guó)學(xué)者在惡性腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等重大疾病作用靶點(diǎn)研究方面發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)所取得的主要研究進(jìn)展進(jìn)行分類(lèi)綜述，為推動(dòng)這些疾病的藥物作用靶點(diǎn)研究和治療重大疾病的新藥研發(fā)提供依據(jù)和思路。
1 神經(jīng)退行性疾病作用靶點(diǎn)
隨著人口老齡化的加劇，神經(jīng)退行性疾病的患病率不斷升高，其中阿爾茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是患病率最高的2 種疾病。
1.1 阿爾茨海默病作用靶點(diǎn)
研究表明，AD 與膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)不足、β 淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau 蛋白過(guò)度磷酸化、氧化應(yīng)激等有關(guān)。
1.1.1 血管緊張素-（1-7）
在腦內(nèi)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）中，血管緊張素（1-7）［Ang-（1-7）］、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2） 及其受體Mas 形成ACE2/Ang-（1-7）/Mas 軸，在保持人體和動(dòng)物的正常認(rèn)知方面起重要作用。在衰老加速型（SAMP）散發(fā)性AD 小鼠模型中的研究發(fā)現(xiàn)，在AD 發(fā)展過(guò)程中，小鼠腦內(nèi)Ang-（1-7）的水平顯著下調(diào)，而Ang-（1-7）的水平與Tau 蛋白的過(guò)度磷酸化的程度呈負(fù)相關(guān)，導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)度磷酸化，加速AD 的發(fā)展。提示，Ang-（1-7）可能是治療AD 的潛在靶點(diǎn)，應(yīng)用ACE 抑制劑可能有助于緩解AD。
1.1.2 脂肪酸酰胺水解酶
在受損的腦組織內(nèi)，由大麻素（AEA）及其受體和代謝酶—— 脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）組成的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（ECS）能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種病理通路。FAAH 抑制劑能夠減少AEA 的水解，增加AEA 的水平，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡和抗炎的作用。在3×Tg-AD 小鼠體內(nèi)研究N-硬脂酰基酪氨酸（NSTK）的神經(jīng)保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，NSTK 通過(guò)抑制FAAH 來(lái)調(diào)節(jié)ECS，發(fā)揮治療AD 的作用。提示，F(xiàn)AAH 可能作為治療AD 的潛在靶點(diǎn)。
1.1.3 miR-98-5p
miRNA（microRNA）是由18 ~ 24 個(gè)核苷酸組成的非編碼RNA，能夠抑制信使RNA（mRNA）翻譯或使其降解。在AD 發(fā)生時(shí)，miR-98-5p 的表達(dá)顯著上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，miR-98-5p 能夠靶向作用于縫隙連接蛋白6（SNX6）mRNA 的3′-UTR 從而下調(diào)SNX6 的表達(dá)，進(jìn)而增加β 淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE1）和Aβ 的水平，加速AD 的發(fā)生發(fā)展。提示，miR-98-5p可能是治療AD 的新靶點(diǎn)。
1.1.4 載脂蛋白E
載脂蛋白E（ApoE）作為主要的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)載體，通過(guò)介導(dǎo)脂質(zhì)從一種組織或細(xì)胞到另一種組織或細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)調(diào)節(jié)脂質(zhì)在體內(nèi)的平衡。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，ApoE 主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，能夠?qū)⒛懝檀嫁D(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)元。在5×FAD 小鼠模型中研究檞皮素的抗AD 作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，檞皮素通過(guò)抑制ApoE 的降解顯著增加ApoE 的水平，ApoE 能促進(jìn)Aβ 的清除，進(jìn)而發(fā)揮抗AD 的作用，提示ApoE 可能作為治療AD的潛在靶點(diǎn)。增加ApoE 的水平和增強(qiáng)ApoE 的穩(wěn)定性，可能會(huì)成為治療AD 的一個(gè)新方向。
1.1.5 活性氧
活性氧（ROS）是由線粒體產(chǎn)生的，能夠介導(dǎo)氧化應(yīng)激，通過(guò)破壞神經(jīng)元膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸和線粒體呼吸從而導(dǎo)致神經(jīng)變性。在PC12 細(xì)胞中研究姜黃素逆轉(zhuǎn)Aβ 產(chǎn)生的細(xì)胞毒性時(shí)發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)抑制ROS 介導(dǎo)的氧化應(yīng)激削弱Aβ 聚積產(chǎn)生的細(xì)胞毒性，從而發(fā)揮治療AD 的作用，提示ROS 可能作為治療AD 的潛在靶點(diǎn)。
1.1.6 Rab5
研究發(fā)現(xiàn)，AD 發(fā)病早期異常增多的淀粉樣前體蛋白（APP）及其代謝產(chǎn)物β-羧基末端片段（β-CTF，C99）通過(guò)增加Rab5 的活性，導(dǎo)致神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）信號(hào)在神經(jīng)元軸突的逆向運(yùn)輸障礙，基底前腦膽堿能神經(jīng)元變性死亡，致使AD 的發(fā)生發(fā)展。提示，Rab5可能作為一種新的AD 藥物治療靶點(diǎn)。
1.1.7 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5
細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5（CDK5）參與 AD 的發(fā)生發(fā)展。嗅覺(jué)障礙是誘發(fā)AD 發(fā)生發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素。將小鼠的兩側(cè)嗅球（OBX）切除能夠加劇Tau 蛋白的過(guò)度磷酸化、膽堿能神經(jīng)元的丟失，這些改變一定程度上由CDK5 的激活導(dǎo)致，說(shuō)明CDK5 是治療AD 的潛在靶點(diǎn)。
1.2 帕金森病作用靶點(diǎn)
PD 最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA 含量顯著性減少而致病。研究108 位確診為AD 的患者的ABCA1/R219 基因型多態(tài)性和血清中ABCA1 蛋白的濃度與PD 的發(fā)病機(jī)制和PD 分級(jí)的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，血清中ABCA1 蛋白的濃度與PD 的分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，與ABCA1 基因?qū)?yīng)的等位基因可能是一種保護(hù)性的遺傳因子。研究發(fā)現(xiàn)，TRPV4 沉默能夠有效改善PD 模型小鼠癥狀及酪氨酸羥化酶含量，表明TRPV4 在PD 發(fā)展中起到重要作用，并有可能成為PD潛在的治療靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)A53T 突變的α-突觸核蛋白（α-synuclein）具有細(xì)胞毒性 ，且與正常細(xì)胞相比更容易受到損傷，這可能與自噬敏感性增高、加速自噬耗竭有關(guān)，因此增加突變型α-synuclein 的清除或增加自噬合成的相關(guān)蛋白表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)自噬可能會(huì)成為PD 潛在的治療方向。用5 736 例PD 患者和4786 例健康志愿者做meta 分析發(fā)現(xiàn)，LRRK2 R1628P 基因突變能夠增加PD 患病的風(fēng)險(xiǎn)。
2 腦血管疾病作用靶點(diǎn)
2.1 糖原合成激酶3β
糖原合成激酶3β（GSK-3β）的異常活化與精神病和神經(jīng)變性疾病有關(guān)，尚無(wú)研究確定GSK-3β 對(duì)腦缺血再灌注損傷的作用。通過(guò)剝奪糖氧/復(fù)氧（OGD/R）和大腦中動(dòng)脈阻塞的缺血/再灌注大鼠模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲除GSK-3β 后，總NF-E2 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Nrf2）和核Nrf2 的表達(dá)增加，超表達(dá)GSK-3β 則產(chǎn)生了相反的效果；大鼠腦內(nèi)注射GSK-3β siRNA 能改善神經(jīng)功能，減少腦梗死面積及腦損傷。該研究首次表明GSK-3β參與腦缺血再灌注損傷，可能成為臨床治療卒中的潛在靶點(diǎn)。同時(shí)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，GSK-3β 在腦缺血再灌注損傷中通過(guò)下調(diào)Nrf2 及Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件（ARE）通路降低腦損傷，可能成為腦缺血再灌注損傷的治療靶點(diǎn)。
2.2 甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1
甘氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，高劑量甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GlyT 1）抑制劑NFPS 對(duì)短暫性腦缺血再灌注損傷大鼠模型具有神經(jīng)保護(hù)作用，能顯著降低梗死面積、減輕神經(jīng)元損傷，其保護(hù)作用可以被甘氨酸受體ɑ1（GlyR ɑ1）拮抗劑逆轉(zhuǎn)，說(shuō)明其發(fā)揮作用可能是通過(guò)改變GlyR ɑ1 亞基。提示，GlyR 1 可能成為治療短暫性局部腦缺血新靶點(diǎn)。
2.3 谷氨酸羧肽酶Ⅱ
谷氨酸是人類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在疾病發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)細(xì)胞給予CoCl2 處理后，谷氨酸羧肽酶Ⅱ（GCPⅡ）、代謝性谷氨酸受體亞型3（mGluR3）mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)水平均有所增加，表明谷氨酸相關(guān)通路參與了腦缺血的病理過(guò)程。缺血性腦損傷的病理過(guò)程可能與缺氧、能量不足和神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)。該研究也發(fā)現(xiàn)，CoCl2處理后，細(xì)胞大量凋亡，如敲除GCPⅡ ，抑制caspase 3、caspase 9 的表達(dá)，可改善神經(jīng)細(xì)胞凋亡進(jìn)程，因此，GCPⅡ可能成為治療缺血性腦卒中新靶點(diǎn)。
2.4let-7f/NDRG3
N-myc 下游調(diào)節(jié)基因3（NDRG3）是一種氧調(diào)節(jié)蛋白，通過(guò)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元慢病毒轉(zhuǎn)染及人類(lèi)基因雙熒光素酶分析發(fā)現(xiàn)，let-7f 是NDRG3 上游調(diào)節(jié)器，并且進(jìn)一步通過(guò)雙色熒光原位雜交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在腦缺血大鼠模型中l(wèi)et-7f 表達(dá)增加，而NDRG3 mRNA 表達(dá)水平降低，此研究確定了腦缺血低氧反應(yīng)中l(wèi)et-7f 對(duì)NDRG3表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制，提出let-7f/NDRG3 通路可能成為缺血性腦卒中治療的潛在途徑。
2.5mmu-circRNA-015947
circRNA 通過(guò)circRNA-miRNA- 基因通路調(diào)節(jié)基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，OGD/R 模型HT22 細(xì)胞中mmu-circRNA-015947 表達(dá)顯著上調(diào)，此過(guò)程可能通過(guò)與miRNA 作用進(jìn)而影響基因表達(dá)。同時(shí)KEGG （kyoto encyclopedia of genesand genomes）富集分析發(fā)現(xiàn)，mmu-circRNA-015947 可能也參與了與腦缺血再灌注病理相關(guān)的凋亡、代謝、免疫相關(guān)通路。
2.6 混合系列蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域
混合系列蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域（MLKL）是調(diào)節(jié)細(xì)胞壞死性凋亡的關(guān)鍵分子，但其在腦損傷中的具體作用機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)氧糖剝奪及給予caspase抑制劑引發(fā)神經(jīng)元壞死性凋亡，壞死性凋亡相關(guān)蛋白R(shí)IP1、RIP3 表達(dá)上調(diào)，并且與MLKL 相互作用增強(qiáng)；抑制MLKL，則RIP1-RIP3-MLKL 相互作用減弱，并且可改善神經(jīng)元死亡。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，抑制MLKL 能減輕低氧誘導(dǎo)的腦損傷，MLKL 可能成為緩解低氧誘導(dǎo)腦損傷新的靶點(diǎn)。
2.7 鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶2δ 相關(guān)的轉(zhuǎn)錄物1
通過(guò)對(duì)局部腦缺血再灌注大鼠模型長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNA）陣列分析發(fā)現(xiàn)，鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶2δ（calmodulin-dependentprotein kinase II deltaisoforms，CAMK2D） 相關(guān)的轉(zhuǎn)錄物1（C2dat1） 是首個(gè)CAMK2D 相關(guān)LncRNA，能夠上調(diào)鈣調(diào)蛋白激酶（the type Ⅱ multifunctional Ca2+/calmodulin kinase，CaMKⅡ） 的表達(dá)，CaMKⅡ是神經(jīng)元重要的蛋白激酶家族之一，進(jìn)而提高神經(jīng)元存活率，因此C2dat1 可能成為治療缺血性腦損傷的潛在靶點(diǎn)。
2.8miRNA
miRNA 在腦缺血發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。通過(guò)總結(jié)最新研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，其可能成為缺血性腦卒中診斷和治療的新靶點(diǎn)。通過(guò)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞氧糖剝奪及小鼠中腦閉塞處理研究發(fā)現(xiàn)，miR-455 能抑制神經(jīng)元死亡，降低小鼠腦梗死面積。腫瘤壞死因子受體作用因子3（TRAF3）是miR-455 直接作用靶點(diǎn)，TRAF3 沉默具有神經(jīng)保護(hù)功能，并且能增強(qiáng)miR-455對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)作用。miR-455 抑制TRAF3 蛋白表達(dá)在神經(jīng)元保護(hù)中起到重要作用，可能成為缺血性腦卒中新的治療靶點(diǎn)。
過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）在防護(hù)腦損傷方面具有重要作用，但其調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，miR-383 在大鼠腦缺血半球表達(dá)上調(diào)，過(guò)表達(dá)miR-383 能增加梗死面積，加重腦損傷，抑制miR-383則產(chǎn)生相反作用。同時(shí)，miR-383 過(guò)表達(dá)，PPARγ蛋白表達(dá)水平下調(diào)；抑制miR-383 表達(dá)，PPARγ 蛋白表達(dá)水平則上調(diào)。miR-383 能夠抑制攜帶PPARγ3 非翻譯區(qū)載體熒光素酶活性，而結(jié)合區(qū)域突變則能降低miR-383 的抑制作用。因此，miR-383 可能通過(guò)調(diào)節(jié)PPARγ 轉(zhuǎn)錄后表達(dá)水平進(jìn)而在腦缺血中發(fā)揮重要作用，成為腦卒中潛在治療靶點(diǎn)。
2.9 同型半胱氨酸
腦微出血（CBM）的嚴(yán)重程度影響著急性腦血管病的預(yù)后。通過(guò)對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化引發(fā)的急性腦卒中患者研究發(fā)現(xiàn)，血清同型半胱氨酸水平與CBM 等級(jí)有很強(qiáng)的正相關(guān)性，血清同型半胱氨酸可能為CBM 的潛在治療靶點(diǎn)。
2.10 煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶
煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）是由脂肪細(xì)胞分泌的NAD 合成限速酶，其是機(jī)體重要的防御蛋白，可以通過(guò)多種機(jī)制及信號(hào)通路發(fā)揮抗腦卒中作用，改善神經(jīng)系統(tǒng)功能，有望成為治療腦卒中新靶點(diǎn)。
2.11 死亡蛋白激酶1
死亡蛋白激酶1（DAPK1）是與細(xì)胞凋亡有關(guān)的蛋白激酶，總結(jié)最近研究發(fā)現(xiàn)其通過(guò)與N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞的死亡，促成腦卒中的發(fā)生，DAPK1 可能成為治療腦卒中的新靶點(diǎn)。
2.12 泛素- 蛋白酶體系統(tǒng)
泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)非溶酶體途徑蛋白質(zhì)降解，其功能異常可導(dǎo)致多種疾病發(fā)生。通過(guò)對(duì)最近研究進(jìn)行綜述，提出對(duì)UPS 調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行深入探究，有可能發(fā)現(xiàn)治療缺血性腦血管疾病新靶點(diǎn)。
3 精神障礙性疾病作用靶點(diǎn)
精神障礙性疾病的種類(lèi)多種多樣，隨著現(xiàn)代生活壓力的不斷增加，越來(lái)越多的人患上此類(lèi)疾病，常見(jiàn)的有精神分裂癥（SCZ）、老年性癡呆、抑郁癥等。3.1TLX-miR-219研究發(fā)現(xiàn)，孤兒核受體TLX 的過(guò)表達(dá)或?qū)iR-219作用的抑制可改善精神分裂癥患者神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）的增殖性缺陷。研究表明，TLX 和miR-219 均可能是SCZ 的潛在治療靶標(biāo)，TLX 誘導(dǎo)劑或miR-219 抑制劑可能作為潛在的治療藥物，以維持SCZ 患者的正常NSC 增殖。
3.2 NRGN
NRGN 基因位于11q24 上，并且編碼在無(wú)鈣的情況下結(jié)合鈣調(diào)素的突觸后蛋白激酶底物。研究結(jié)果顯示，NRGN 是SCZ、重性抑郁癥和雙相情感障礙的易感基因，這可能為這些精神障礙的診斷和治療提供新的靶標(biāo)。
3.3TSPO
AC-5216 為易位蛋白18 kDa（TSPO）的配體，可產(chǎn)生抗焦慮和抗抑郁樣效應(yīng)。研究表明，AC-5216 對(duì)HFD-STZ 大鼠具有抗抑郁樣效應(yīng)，表明TSPO 可能成為2 型糖尿病（T2DM）抑郁癥的新型治療靶點(diǎn)。
3.4 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ
PPARγ 是調(diào)節(jié)炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞極化的核受體，可能是抑郁癥的潛在治療靶標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ 激動(dòng)劑吡格列酮是一種具有抗炎活性的小膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)劑，可以改善小鼠的抑郁樣行為。 這一發(fā)現(xiàn)表明，靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的PPARγ可能是抑郁癥治療的新靶點(diǎn)。
3.5 SCL25A37
研究表明，SCL25A37 是一種抑郁癥的易感基因，其表達(dá)水平可能影響抑郁癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。抑郁癥患者的SCL25A37 表達(dá)水平下調(diào)，表明SCL25A37 可用作抑郁癥診斷的潛在生物標(biāo)志物。
3.6 肝配蛋白B2
肝配蛋白B2（EphB2）受體是與突觸發(fā)育和成熟相關(guān)的酪氨酸激酶受體。研究表明，EphB2 是應(yīng)激反應(yīng)性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，可能是治療抑郁癥的潛在靶標(biāo)。
3.7 有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3
研究表明，有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（OCT3）在控制單胺神經(jīng)遞質(zhì)釋放到細(xì)胞外基質(zhì)中發(fā)揮重要作用，表明OCT3 可能是治療抑郁癥有前景的靶標(biāo)。
3.8 NLR家族pyrin 區(qū)域3 炎癥小體
研究表明，雌激素缺乏引起NLR 家族pyrin 區(qū)域3（the NLR family, pyrindomain-containing 3，NLRP3）炎癥小體激活，從而導(dǎo)致海馬神經(jīng)炎癥、抑郁和焦慮，NLRP3 炎癥小體可能是雌激素缺乏相關(guān)情感障礙的潛在治療靶點(diǎn)。
3.9 p11
抑郁癥是干擾素α（IFN-α）治療的主要副作用之一，研究表明，體內(nèi)給予IFN-α 導(dǎo)致p11 基因的下調(diào)，進(jìn)而降低體外或體內(nèi)5-羥色胺受體1β（5-HTR1β）和5-羥色胺受體4（5-HTR4）的表達(dá)水平。提示，p11 可能是5-HTR1β 和5-HTR4 的潛在調(diào)節(jié)器以及IFN-α 誘導(dǎo)的抑郁癥的診斷或治療靶標(biāo)。
3.10 其他
研究表明，拓?fù)浣M織的破壞與認(rèn)知缺陷和抑郁癥患者的抑郁程度顯著相關(guān)，除抗抑郁治療外，標(biāo)準(zhǔn)化的獎(jiǎng)勵(lì)回路為改善抑郁癥和認(rèn)知缺陷的治療提供新途徑。研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞生成素是治療抑郁癥的潛在靶標(biāo)；外周血單核細(xì)胞（PBMC）改變miR-124 的表達(dá)可能參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和治療，這為miRNA參與抑郁癥的病理生理過(guò)程和抗抑郁作用的研究提供了新信息。有研究成功構(gòu)建了可在細(xì)胞中表達(dá)核酸聚合物（NAP）的重組腺伴隨病毒（rAAV）載體，NAP 可能是抗抑郁治療的潛在靶標(biāo)。研究表明，大麻素受體1（CB1）表達(dá)減少可能與卒中后抑郁癥的發(fā)展相關(guān)，并且CB1 受體可能是治療卒中后抑郁障礙的潛在治療靶標(biāo)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)蛋白酪氨酸磷酸酶受體R（PTPRR）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）通路可能是抑郁癥治療的潛在途徑；另有研究揭示了P2X7 受體對(duì)抗抑郁樣表型的重要性。研究表明，ATP 敏感的鉀（K-ATP）通道參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，可能是治療抑郁癥的潛在靶標(biāo)。
4 心血管疾病作用靶點(diǎn)
4.1 動(dòng)脈粥樣硬化作用靶點(diǎn)
4.1.1 氯離子通道蛋白1
氯離子通道蛋白1（chloridechannel 1，CLIC1）屬于CLIC 家族成員，是由241 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，其在哺乳動(dòng)物中分布廣泛，且存在形式多樣，具有重要的生物學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)，ApoE-/- 小鼠中，CLIC1 蛋白表達(dá)上調(diào)，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，CLIC1 蛋白促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷和炎癥反應(yīng)，并引起內(nèi)皮功能的紊亂。提示，CLIC1 有望成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)。
4.1.2 Orial1 介導(dǎo)的鈣池操縱性鈣通道
鈣釋放激活鈣通道蛋白1（Calcium release-activatedcalcium channelprotein1，Orial）介導(dǎo)的鈣池操縱性鈣內(nèi)流（store-operatedcalcium entry，SOCE）發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和質(zhì)膜的銜接處，是非興奮細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣平衡的主要途徑之一。高膽固醇飲食的ApoE-/- 小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，Oria1 表達(dá)增加；siRNA 沉默Oria1 基因或者采用抑制劑抑制Oria1 介導(dǎo)的SOCE 均能顯著抑制高膽固醇飲食的ApoE-/- 小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。該試驗(yàn)研究的結(jié)果表明，Oria1 介導(dǎo)的鈣池操縱性鈣通道可能通過(guò)促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成和血管的炎癥發(fā)生，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。提示，Oria1 介導(dǎo)的鈣池操縱性鈣通道可作為動(dòng)脈粥樣硬化治療的潛在靶點(diǎn)。
4.1.3 HULC-miR-9
HULC（highly upregulated inlivercancer）是肝癌中高表達(dá)的一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA，與惡性腫瘤及其他疾病密切相關(guān)。研究表明，HULC 在TNF-α 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用。TNF-α 能夠劑量依賴性地誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和減少HULC 的數(shù)量；HULC 的過(guò)表達(dá)則減少了TNF-α 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。HULC 與DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶相互作用并誘導(dǎo)miR-9啟動(dòng)子CpG 的甲基化而抑制miR-9 的表達(dá)，從而減少TNF-α 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。提示，HULC-miR-9 可能為動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供新途徑。
4.1.4 M2 型丙酮酸激酶
血漿同型半胱氨酸水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成有關(guān)。同型半胱氨酸能夠激活B 細(xì)胞并且促進(jìn)抗體分泌。研究發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)外同型半胱氨酸均能正向調(diào)節(jié)B 細(xì)胞中M2 型丙酮酸激酶（pyruvate kinase muscleisozyme 2，PKM2）的表達(dá)和酶活性，從而增加B 細(xì)胞在基礎(chǔ)條件和應(yīng)激條件下的糖酵解和氧化代謝。應(yīng)用PKM2 抑制劑柴草素可通過(guò)抑制PKM2 酶活性直接減弱同型半胱氨酸激活B 細(xì)胞的功能，并且能夠改善同型半胱氨酸引起的動(dòng)脈粥樣硬化。提示，PKM2 有可能成為由同型半胱氨酸引起的動(dòng)脈粥樣硬化治療的新靶點(diǎn)。
4.1.5 NADPH/ROS/JNK 信號(hào)通路
在探討晚期糖基化終產(chǎn)物（AGE）是如何與內(nèi)皮祖細(xì)胞相互作用而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)發(fā)現(xiàn)，AGEs 作用于相應(yīng)受體引起JNK途徑的激活，終致內(nèi)皮祖細(xì)胞的凋亡，部分原因是由于NADPH 氧化酶的活性和Rac1 的表達(dá)增加造成ROS的增多。AGE 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡破壞了內(nèi)皮祖細(xì)胞維持和修復(fù)內(nèi)皮的作用，進(jìn)而引起與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的病理變化。提示，NADPH/ROS/JNK 信號(hào)通路可能為動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供潛在途徑。
4.1.6 瞬時(shí)感受器電位M7 通道
瞬時(shí)感受器電位M7 通道（transient receptorpotential melastatin 7，TRPM7）是非興奮細(xì)胞中介導(dǎo)鈣內(nèi)流的重要通道。研究表明，氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-densitylipoprotein，ox LDL）在誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的同時(shí)，TRPM7 的活性也顯著上調(diào)；應(yīng)用TRPM7 抑制劑或者siRNA 沉默TRPM7 基因，血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移相應(yīng)受到抑制。提示，TRPM7 有望成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)。
4.1.7 TRPC1/TRPC3
研究表明，在冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，TRP 通道C 亞族蛋白1（TRPC1）和TRPC3 通過(guò)激活促凋亡蛋白Bax 和cleaved caspase-3 以及抑制抗凋亡蛋白Bcl-2 和pAkt 激酶，參與溶血磷脂酸誘導(dǎo)的鈣內(nèi)流和細(xì)胞凋亡。提示，TRPC1/TRPC3 可能為溶血磷脂酸引起的動(dòng)脈粥樣硬化治療提供新途徑。
4.1.8 miR-497
近年來(lái)，miRNA 與疾病的關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)。研究顯示，miR-497 在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞在ox-LDL 刺激后，miR-497 明顯上調(diào)；異位表達(dá)miR-497 可抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增加caspase9/3 的活性。miR-497 調(diào)節(jié)Cyclin D2 靶基因阻滯細(xì)胞周期，經(jīng)Bcl2/Baxcaspase9/caspase3 途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡。提示，miR-497有望成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的潛在靶點(diǎn)。
4.1.9 miR-24
研究表明，miR-24 表達(dá)失調(diào)能夠促進(jìn)高糖飲食誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移；miR-24 過(guò)表達(dá)直接抑制HMGB1/NF-κB 相關(guān)的信號(hào)途徑，減少血管平滑肌細(xì)胞的炎癥，進(jìn)而起到抗增殖和抗遷移的作用，因而，miR-24 有可能成為治療糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的潛在靶點(diǎn)。
4.1.10 miR-92a 和EZH2
高同型半胱氨酸血癥與甲基化異常有關(guān)，表觀遺傳機(jī)制在同型半胱氨酸水平升高引起的動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用。研究表明，高同型半胱氨酸血癥的ApoE-/- 小鼠的miR-92a 在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平可對(duì)EZH2（enhancer of zeste homolog 2）進(jìn)行調(diào)控，引起EZH2 過(guò)表達(dá)。提示，miR-92a 和EZH2 均有可能成為治療由于同型半胱氨酸水平升高引起的動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)。
4.1.11 內(nèi)向整流鉀通道2.1
內(nèi)向整流鉀通道2.1（inwardrectifier K+ channel 2.1，Kir2.1）是鉀離子通道的一種，主要分布在心臟、神經(jīng)組織和肌肉中。研究發(fā)現(xiàn)，Kir2.1 基因敲除可顯著抑制血小板源性生長(zhǎng)因子BB（platelet-derived growthfactor-bb，PDGF-BB）引起的血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移及損傷后頸動(dòng)脈內(nèi)膜的形成。提示，Kir2.1 可能作為治療動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的新靶點(diǎn)。
4.1.12 PIAS3
PIAS3 是PIAS（protein inhibitorofactivated STAT）家族的一員，能夠抑制信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）的轉(zhuǎn)錄活性，參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控。研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化病變中，PIAS3 表達(dá)下降，且PIAS3 表達(dá)下降的同時(shí)IL-6 表達(dá)水平和動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度均增加；PIAS3 過(guò)表達(dá)能夠有效抑制ox-LDL 引起的炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)堆積和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。因此，PIAS3 是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要抑制蛋白，有望成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)。
4.2 心力衰竭作用靶點(diǎn)
4.2.1 TRIM32
TRIM32（tripartite motif 32）是一種轉(zhuǎn)錄因子，具有E3 泛素連接酶的活性，在肌肉系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者和小鼠肥厚的心臟中，TRIM32 表達(dá)下降；過(guò)表達(dá)TRIM32，可以改善壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚和心力衰竭；相反，CRISPR/Cas9 敲除TRIM32 基因則加劇壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚和心力衰竭。提示，TRIM32 可能成為治療心力衰竭的新靶點(diǎn)。
4.2.2 miR-99a
研究發(fā)現(xiàn)，miR-99a 表達(dá)水平與心力衰竭小鼠心肌功能高度相關(guān)。進(jìn)一步研究表明，miR-99a 對(duì)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的表達(dá)和P70/S6K的激活有負(fù)向調(diào)控作用，mTOR/P70/S6K 信號(hào)途徑在壓力誘導(dǎo)下的心肌肥厚中發(fā)揮重要作用。提示，miR-99a 有可能是心力衰竭治療的潛在靶點(diǎn)。
4.2.3 miR-218 和miR-497
心肌肥厚是心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素之一。研究表明，miR-218 可能通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)神經(jīng)元限制性沉默轉(zhuǎn)錄因子（REST）的表達(dá)而在心肌肥厚中發(fā)揮重要作用。研究也證實(shí)，miR-497 通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)Sirt4 抑制心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展。提示，miR-218和miR-497 有可能成為治療心力衰竭的潛在靶點(diǎn)。
4.2.4 miR-503
心肌纖維化是心力衰竭產(chǎn)生的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，在主動(dòng)脈狹窄（TAC）小鼠的左心室組織和Ang Ⅱ處理的新生小鼠心肌成纖維細(xì)胞中，miR-503 表達(dá)增加，過(guò)表達(dá)的miR-503 促進(jìn)新生小鼠心肌成纖維細(xì)胞的增殖和膠原生成，抑制TAC 小鼠的miR-503 并減少結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β） 的產(chǎn)生。因此，miR-503 有可能成為治療心力衰竭的新靶點(diǎn)。
4.2.5 miR-138 和脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2
研究表明， 在缺氧條件下，miR-138 上調(diào)通過(guò)抑制脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（lipocalin-2，Lcn2）基因的表達(dá)可提高心肌細(xì)胞的存活率并抑制凋亡的發(fā)生。在研究心力衰竭患者血清中miR-138 表達(dá)水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，相比于對(duì)照組，心力衰竭患者血清中miR-138 表達(dá)水平升高，且與美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)呈正相關(guān)。提示，miR-138 和Lcn2 可能成為治療心力衰竭的潛在靶點(diǎn)。
4.2.6 AKAP150
AKPA150 是一種A 型激酶錨定蛋白（A-kinase anchoring protein），調(diào)控細(xì)胞的生命活動(dòng)。研究表明，病理應(yīng)激條件下AKAP150 具有心肌保護(hù)作用，心臟AKAP150 基因敲除可促進(jìn)心梗后心肌的病理性重塑、功能下降及心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。提示，AKAP150 有可能成為心力衰竭治療的新靶點(diǎn)。
4.2.7 SIKE
IKKε 屬于IκB 激酶家族，與代謝性疾病和腫瘤密切相關(guān)。研究表明，在嚙齒類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中，IKKε 的抑制因子SIKE（suppressor of IKKε）經(jīng)抑制TBK1/Akt 信號(hào)途徑進(jìn)而抑制病理性心肌肥厚。提示，SIKE 有望成為治療心力衰竭的新靶點(diǎn)。
4.3 缺血再灌注損傷作用靶點(diǎn)
鐵是人體所必需的微量元素之一，但細(xì)胞內(nèi)鐵超載又會(huì)誘導(dǎo)ROS 的產(chǎn)生進(jìn)而威脅細(xì)胞的存活。線粒體是細(xì)胞內(nèi)鐵代謝的最主要細(xì)胞器，鐵代謝受到嚴(yán)格的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注損傷后，線粒體中鐵含量顯著增加，胞漿中鐵含量則沒(méi)有明顯變化；心肌細(xì)胞中ABCB8 的過(guò)表達(dá)能夠減少線粒體中鐵含量，并對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用；鐵螯合劑調(diào)節(jié)線粒體中鐵的水平，也能夠抑制缺血再灌注損傷。
4.4 高血壓作用靶點(diǎn)
利用全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)全新的高血壓易感基因L3MBTL4 。自發(fā)性高血壓大鼠模型中，L3MBTL4 的表達(dá)上調(diào)且其主要在血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)。L3MBTL4 過(guò)表達(dá)，大鼠的血壓明顯升高、心肌肥厚明顯加重。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，L3MBTL4 過(guò)表達(dá)引起TGF-β 綁定蛋白1 （LTBP1）表達(dá)下降以及MAPK 信號(hào)通路的磷酸化激活。提示，L3MBTL4 可能是治療高血壓的潛在靶基因。
5 代謝性疾病作用靶點(diǎn)
5.1 糖尿病作用靶點(diǎn)
5.1.1 miR-451
研究發(fā)現(xiàn)，miR-451 通過(guò)甘油激酶靶向調(diào)控肝臟糖異生，在維持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，揭示了甘油激酶調(diào)控糖異生的分子機(jī)制。提示，T2DM時(shí)血糖和胰島素升高可能通過(guò)上調(diào)肝臟miR-451 而抑制甘油激酶（Gyk）表達(dá)，進(jìn)而抑制糖異生，從而有利于改善血糖。因此，miR-451 和Gyk 是治療T2DM 的潛在靶標(biāo)。
5.1.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-B
研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-B（VEGF-B）為PPARγ 共激活因子-1α（PGC-1α）/雌激素相關(guān)受體α（ERRα）信號(hào)傳導(dǎo)途徑的下游靶標(biāo)，并且PGC-1α 發(fā)揮主要代謝傳感器的作用，通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF-A 和VEGF-B 的表達(dá)水平協(xié)調(diào)血管生長(zhǎng)及脂肪酸（FA）攝入與線粒體FA 氧化，故VEGF-B 可能為治療T2DM 的靶標(biāo)。
5.1.3 miR-200c
miR-200 家族， 其包含miR-200c、miR-200a、miR-200b、miR-141 和miR-429，在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展中起作用。miR-200b 下調(diào)可增加VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管生成，改善糖尿病性視網(wǎng)膜病變，而miR-200b 上調(diào)通過(guò)促進(jìn)環(huán)氧合酶-2（COX-2）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）在血管平滑肌中的表達(dá)而誘導(dǎo)炎癥基因的表達(dá)。miR-200 家族（miR-200b 和miR-200c）增加可促進(jìn)糖尿病腎病（DN）中纖維化基因的表達(dá)。目前miR-200c 在糖尿病內(nèi)皮功能障礙中的研究較少。研究新發(fā)現(xiàn)，miR-200c 對(duì)糖尿病內(nèi)皮功能障礙發(fā)揮調(diào)解作用，提示miR-200c 可作為藥物干預(yù)糖尿病血管損傷并發(fā)癥的靶標(biāo)。
5.1.4 miR-23b
GTP 酶SH3 綁定蛋白2（G3BP2）通過(guò)NF-κB 與Ras 信號(hào)傳導(dǎo)通路以及絲裂原活化蛋白激酶途徑發(fā)揮作用。氧化應(yīng)激和炎癥過(guò)程已被證明是包括幾種慢性糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，高血糖通過(guò)p38MAPK 和p53 的miR-23b/G3BP2負(fù)反饋調(diào)控來(lái)調(diào)節(jié)DN 的致病過(guò)程。提示，miR-23b可能是DN 潛在治療靶標(biāo)。
5.1.5 miR-21
miRNA 在許多疾病包括糖尿病及其并發(fā)癥中起重要作用。miR-21 可通過(guò)抑制代謝途徑促進(jìn)腎臟壞死，可保護(hù)db/db 小鼠免受DN 誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞增殖損害，也可通過(guò)提高TGF-β1 誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來(lái)促進(jìn)腎纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，miR-21 通過(guò)抑制smad7 保護(hù)腎功能。提示，血清miR-21 可能是DN 的潛在治療靶點(diǎn)。
5.1.6 HDAC3/miR-10a/CREB1
研究發(fā)現(xiàn)，miR-10a 通過(guò)c-AMP 反應(yīng)原件結(jié)合蛋白1（CREB1）抑制細(xì)胞外基質(zhì)纖連蛋白的生成和腎損傷的發(fā)生，并證實(shí)HDAC3 通過(guò)調(diào)節(jié)miR-10a 的表達(dá)在DN 的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。提示，HDAC3/ miR-10a/CREB1 作為腎損傷的新機(jī)制，為T(mén)2DM 的治療提供新途徑。
5.1.7 miR-130b
巨噬細(xì)胞導(dǎo)致肥胖相關(guān)的炎癥和代謝綜合征，它可產(chǎn)生各種促炎因子如TNF-α、IL-1 和IL-6 等，抑制胰島素功能，并可滲透脂肪組織引起肥胖，調(diào)節(jié)胰島素水平。研究發(fā)現(xiàn)，miR-130b 是巨噬細(xì)胞極化的新型調(diào)節(jié)器，并通過(guò)抑制PPARγ 導(dǎo)致脂肪組織炎癥和胰島素耐受，所以miR-130b 可能是治療T2DM 的潛在靶標(biāo)。
5.2 脂肪肝作用靶點(diǎn)
5.2.1 AMP 活化蛋白激酶α1
AMP 活化蛋白激酶（AMPK）是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，是研究糖尿病及其他代謝相關(guān)疾病的核心。AMPK 蛋白以異源三聚體復(fù)合體形式存在，包括α-催化亞基、β-調(diào)節(jié)亞基和γ-調(diào)節(jié)亞基。研究表明，AMPK α1 在調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。用飽和脂肪酸誘導(dǎo)L02 細(xì)胞建立脂肪肝細(xì)胞模型，結(jié)果顯示，AMPK α1 過(guò)表達(dá)時(shí)能抑制細(xì)胞質(zhì)中脂質(zhì)積累，降低三酰甘油水平，并通過(guò)滅活P38 絲裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）減輕炎癥反應(yīng)。因此，AMPK α1 可作為治療非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）的新靶點(diǎn)。
5.2.2 G 蛋白偶聯(lián)受體40
G 蛋白偶聯(lián)受體40 （GPR40）能緩解游離脂肪酸所誘導(dǎo)的胰島素抵抗，在糖尿病治療中具有重要作用。肝脂肪變性與胰島素抵抗和T2DM密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，GPR40 激動(dòng)后通過(guò)激活A(yù)MPK相關(guān)依賴性通路，抑制肝X 受體（LXR）誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)堆積。提示，GPR40 可作為治療肝脂肪變性的潛在靶標(biāo)。
5.2.3 轉(zhuǎn)錄因子E3
轉(zhuǎn)錄因子E3（TFE3）在調(diào)節(jié)自噬通量和溶酶體功能中發(fā)揮重要作用。有研究構(gòu)建了過(guò)表達(dá)/敲低表達(dá)TFE3 的L02 肝細(xì)胞系模型，發(fā)現(xiàn)TFE3過(guò)表達(dá)能顯著緩解肝細(xì)胞脂肪變性，其主要調(diào)控自噬誘導(dǎo)的脂吞途徑和PGC-1α 介導(dǎo)的脂肪酸β 氧化途徑，因此TFE3 為肝脂肪變性的治療提供了新靶點(diǎn)。
5.2.4 腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子5
研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子5（Traf5）過(guò)表達(dá)通過(guò)阻斷c-Jun氨基末端激酶1（Jnk1）信號(hào)通路，調(diào)節(jié)肝脂肪變性，可作為肥胖相關(guān)的NAFLD 的潛在治療靶點(diǎn)。
5.2.5 鋅α2 糖蛋白
鋅α2 糖蛋白（ZAG）在刺激脂肪組織的脂肪動(dòng)員和分解中具有重要作用，研究表明，ZAG 過(guò)表達(dá)能顯著抑制脂肪生成，促進(jìn)脂肪分解和脂肪酸β 氧化，減輕棕櫚酸所誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積，使其成為治療脂肪肝的潛在靶點(diǎn)。
5.2.6 miR-223
酒精性脂肪性肝炎（ALD）的一項(xiàng)診斷標(biāo)志是肝臟中中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，miR-223 是中性粒細(xì)胞中含量最豐富的一種miRNA，其能調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞功能。研究表明，miR-223 過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制IL-6-P47phox-ROS 信號(hào)通路，可阻斷ALD 中中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。提示，miR-223 可能是治療ALD 的新靶點(diǎn)。
5.2.7 miR-421
線粒體功能障礙在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。研究表明，在NAFLD 小鼠模型中，miR-421 上調(diào)并靶向Sirtuin 3（SIRT3）， 通過(guò)抑制SIRT3/FOXO3 途徑，加重高濃度游離脂肪酸（HFFA）誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。提示，miR-421 可作為NAFLD 的潛在治療靶點(diǎn)。
5.2.8 miR-149 和miR-212
研究表明，miR-149 和miR-212 通過(guò)靶向下調(diào)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21（FGF-21）蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)HepG2 細(xì)胞中脂肪的生成，miR-149 和miR-212 可能成為治療NAFLD 的新靶點(diǎn)。
5.2.9 Grb2 協(xié)同結(jié)合蛋白2
Grb2（生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2）協(xié)同結(jié)合蛋白2（Gab2）在肝細(xì)胞中響應(yīng)各種疾病因子的刺激。研究表明，Gab2 能抑制肝臟脂質(zhì)積累，激活多條細(xì)胞信號(hào)通路，如PI3K-AKT、Socs3-Stat3 和Shp2-ERK 通路，介導(dǎo)脂肪肝病理進(jìn)程。因此，Gab2 為脂肪肝的預(yù)防和治療提供了一個(gè)新靶點(diǎn)。
5.3 肥胖作用靶點(diǎn)
5.3.1 甲狀腺素運(yùn)載蛋白
研究表明，甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR）通過(guò)降低動(dòng)物下丘腦背內(nèi)側(cè)核的神經(jīng)肽Y（NPY）水平，誘導(dǎo)大鼠厭食和調(diào)節(jié)能量平衡，同時(shí)TTR 不會(huì)誘導(dǎo)動(dòng)物內(nèi)臟疾病和條件性味覺(jué)厭惡，因此TTR 很可能是安全有效的治療肥胖和肥胖相關(guān)疾病的靶點(diǎn)。
5.3.2 G 蛋白偶聯(lián)受體45
研究發(fā)現(xiàn)，由于G 蛋白偶聯(lián)受體45（GPR45）基因突變導(dǎo)致的GPR45 的缺失會(huì)引起小鼠高脂蛋白血癥、高胰島素血癥和肥胖。GPR45 的缺失不改變動(dòng)物的攝食量，通過(guò)破壞動(dòng)物的基礎(chǔ)能量代謝途徑減少能量消耗。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，GPR45 能通過(guò)JHK2/STAT3 信號(hào)通路增加阿黑皮素原（POMC）的表達(dá)抑制肥胖。因此，GPR45 很可能是肥胖癥的潛在有效治療靶標(biāo)。
5.3.3 FK506 結(jié)合蛋白-51
PPARγ 是脂肪細(xì)胞分化和功能的主要調(diào)節(jié)受體，研究發(fā)現(xiàn)FK506 結(jié)合蛋白-51（FKBP51）敲除可抵抗小鼠體質(zhì)量增加和肝脂肪變性，降低白色脂肪組織（WAT）的含量，增加棕色脂肪組織（BAT）的含量，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在WAT 中FKBP51 是PPARγ 的重要調(diào)節(jié)因子，因此FKBP51 很可能成為治療肥胖和糖尿病的潛在新靶點(diǎn)。
5.3.4 肌醇需求激酶Ια
研究發(fā)現(xiàn)， POMC 缺乏肌醇需求激酶Ια（IRE1α）會(huì)引起下丘腦中α-黑素細(xì)胞刺激激素的產(chǎn)生增加，進(jìn)而促進(jìn)能量代謝，因此IRE1α 缺乏可能是肥胖和肥胖相關(guān)代謝疾病的新的治療靶點(diǎn)。
5.3.5 CUL4B
CUL4B 在多種實(shí)體瘤如肝癌、結(jié)腸癌和胃癌等腫瘤組織中高表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)CUL4B導(dǎo)致PPARγ 基因的上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)脂肪形成，同時(shí)CUL4B 敲除小鼠具有抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，CUL4B 可能是治療肥胖和代謝綜合征的潛在治療靶點(diǎn)。
5.3.6 miR-503
研究發(fā)現(xiàn)，miR-503 能直接作用于骨形成蛋白受體1A（Bmpr1A）， 通過(guò)PI3K/Akt 信號(hào)通路參與脂肪細(xì)胞分化，因此miR-503 可能為脂肪生成疾病如肥胖、高脂血癥和T2DM 提供新的治療靶點(diǎn)和策略。
6 感染性疾病作用靶點(diǎn)
6.1 細(xì)菌感染作用靶點(diǎn)
銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）誘發(fā)的角膜炎是一種急性進(jìn)行性眼感染性疾病，常導(dǎo)致炎性上皮細(xì)胞水腫、基質(zhì)浸潤(rùn)、組織破壞、角膜潰瘍和視力喪失。研究表明，三結(jié)構(gòu)域蛋白家族8（TRIM8）對(duì)PA 誘導(dǎo)的角膜炎具有促炎作用，提示TRIM8 可作為角膜炎的潛在治療靶標(biāo)。產(chǎn)腸毒素性大腸桿菌（ETEC）可導(dǎo)致幼畜及幼崽水樣性腹瀉，嚴(yán)重制約著畜牧業(yè)及養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，ETEC 感染后小鼠腸組織中LncRNA 存在差異表達(dá)，提出LncRNAENSMUST00000122226 可能調(diào)控ETEC 引起的感染性腹瀉的炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展，LncRNA 很可能是研究感染性腹瀉的新靶點(diǎn)。
6.2 病毒感染作用靶點(diǎn)
RIP 家族即受體相互作用蛋白激酶，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，參與病原菌感染、DNA 損傷、炎癥和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞活化以及細(xì)胞死亡過(guò)程等很多生物學(xué)過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，受體相互作用蛋白激酶家族的RIP1-RIP3 蛋白復(fù)合物與RNA 病毒活化NLRP3 炎癥小體過(guò)程有關(guān)，并在細(xì)胞壞死中起關(guān)鍵作用，該復(fù)合物有望成為病毒感染相關(guān)炎癥性疾病的治療靶點(diǎn)。雞馬立克病（MD）是由MD 皰疹病毒引起的傳染病，可以誘導(dǎo)腫瘤的初始形成。研究發(fā)現(xiàn)，gga-miR-130a 可調(diào)控同源盒基因3（HOXA3）及促肌分化蛋白（MyoD）水平，從而抑制MD 淋巴瘤增殖及遷移。
6.3 真菌感染作用靶點(diǎn)
近年來(lái)各種侵入性操作、化療、放療、免疫抑制劑、廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素類(lèi)物質(zhì)的廣泛應(yīng)用使侵襲性真菌感染的發(fā)病率激增，其中一半以上為白色念珠菌感染。研究表明，白色念珠菌性膿毒癥患者外周血高遷移率族蛋白B1（HMGB1）與降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）和1，3-β-D-葡聚糖（BDG）成正相關(guān)，侵襲性白色念珠菌感染組小鼠外周血、肺、肝和腎組織中HMGB1 mRNA 和蛋白表達(dá)明顯增高，而丙酮酸乙酯（HMGB1 抑制劑）組能明顯抑制HMGB1 的表達(dá)和釋放，降低小鼠肺、肝和腎組織損傷，降低死亡率。提示HMGB1 可能為侵襲性白色念珠菌感染的治療提供新的靶點(diǎn)。
由于廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素的濫用以及角膜接觸鏡佩戴的增加，真菌性角膜炎（FK）的發(fā)病率逐年增高，該病具有極高的感染性和嚴(yán)重的致盲率。研究顯示，吲哚胺-2，3-雙加氧酶（IDO）及其下游炎癥因子能在煙曲霉菌性角膜炎的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。煙曲霉菌可以通過(guò)Dectin-1/IDO 信號(hào)通路誘導(dǎo)角膜上皮細(xì)胞中IDO 及其相關(guān)信號(hào)分子的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）反應(yīng)，抑制輔助性T 細(xì)胞17（Th17）反應(yīng)，以介導(dǎo)煙曲霉菌的免疫耐受，從而促進(jìn)FK 炎癥反應(yīng)的慢性化，因此IDO 可能成為臨床上新的治療靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，人永生化角膜上皮細(xì)胞（THCE）感染煙曲霉菌后產(chǎn)生的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）能促進(jìn)T、B 淋巴細(xì)胞的增殖和活化，從而啟動(dòng)獲得性免疫，并能誘導(dǎo)CD4+ T 細(xì)胞向Th2 分化。另外，THCE 來(lái)源的TSLP 可增強(qiáng)B 細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫，TSLP 可能是FK 的治療靶點(diǎn)。有研究認(rèn)為，穿透素PTX3 在角膜上皮細(xì)胞抗煙曲霉菌免疫中發(fā)揮了重要作用，Syk、MEK1/2 和JNK 是調(diào)控?zé)熐咕碳r(shí)角膜上皮表達(dá)PTX3 的靶點(diǎn)。
6.4 結(jié)核病作用靶點(diǎn)
程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）是一種抑制性細(xì)胞表面受體，主要在激活的T、B 細(xì)胞和骨髓細(xì)胞表達(dá)。PD-1 與其配體PD-L1 和PD-L2 作用，從而以抗原特異性方式抑制T 細(xì)胞效應(yīng)功能。對(duì)肺結(jié)核的免疫發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性肺結(jié)核[ 病人的CD4+ 總T細(xì)胞及T 細(xì)胞亞群Treg、Tresp（CD4+CD25-）和Teff（CD4+ CD25+ Foxp3-）] 中的PD-1 和PD-L1 的表達(dá)顯著高于健康人。提示，PD-1/PD-L1 對(duì)CD4 亞群的調(diào)節(jié)可能是控制結(jié)核病的免疫治療靶標(biāo)。
7 自身免疫性疾病作用靶點(diǎn)
7.1 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用靶點(diǎn)
7.1.1 分選連接蛋白10
分選連接蛋白（SNX）是含有phox 同源結(jié)構(gòu)域的磷酸肌醇結(jié)合蛋白。作為SNX 家族中結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的成員之一，SNX10 已被報(bào)道在體內(nèi)/溶酶體途徑中具有調(diào)節(jié)功能，包括吞噬和消化病原體、抗原加工和表達(dá)、炎癥反應(yīng)以及維持組織穩(wěn)態(tài)，對(duì)巨噬細(xì)胞的功能至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，敲除SNX10 基因可以抑制膠原性關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠的骨質(zhì)流失和關(guān)節(jié)損壞，顯著降低血清TNF-α、IL-17β 水平，通過(guò)干擾肌動(dòng)蛋白帶的形成顯著抑制破骨細(xì)胞成熟和骨重吸收功能。提示，SNX10 可以作為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）中抑制炎癥和骨侵蝕的潛在治療靶點(diǎn)。
7.1.2 免疫球蛋白D
免疫球蛋白（Ig）指具有抗體（Ab）活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)，與抗體分子相似的球蛋白。IgD 按表型分為膜免疫球蛋白（mIgD）和分泌型免疫球蛋白（sIgD）。研究發(fā)現(xiàn)，RA 病人體內(nèi)sIgD、mIgD 和IgD 受體（IgDR）水平顯著升高，RA 患者sIgD 的濃度與NF-κB 配體的可溶性受體激活劑（sRANKL）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）和C- 反應(yīng)蛋白（CRP）呈正相關(guān)。IgD 能夠增強(qiáng)PBMC 的增殖作用，并誘導(dǎo)IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6 和IL-10 的產(chǎn)生。因此，IgD 可以成為RA 免疫新療法的潛在靶點(diǎn)。
7.1.3 miR-10a
與骨性關(guān)節(jié)炎（OA） 對(duì)照組相比，RA 患者的成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）中miR-10a 下調(diào)，這種下調(diào)作用以NF-κB 依賴的方式，由TNF-α 和IL-1β 激活，顯著促進(jìn)多種炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8 。此外，miR-10a 抑制劑的轉(zhuǎn)染會(huì)加速FLS 增殖及遷移。TAK1 和BTRC 是miR-10a 的靶基因，并進(jìn)一步驗(yàn)證了miR-10a 能夠通過(guò)影響NF-κB 通路的活性而影響FLS 的遷移。因此，miR-10a 可以成為RA 診斷和治療的新靶點(diǎn)。
7.1.4 白介素-36 亞族、白介素-37、白介素-33
白介素-36（IL-36）屬于IL-1 家族的成員，在自身免疫監(jiān)控和免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。其中，IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-33 為促炎細(xì)胞因子，IL-36Ra、IL-37 和IL-38 為抗炎細(xì)胞因子。與健康對(duì)照組相比，RA 患者IL-36α、IL-36β、IL-36Ra、IL-38 和IL-33 水平顯著升高，并且IL-36Ra 升高的患者紅細(xì)胞沉降率和類(lèi)風(fēng)濕因子水平更高，IL-36α 水平升高與C 反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)。因此，上述IL-1 家族的新成員為RA 的治療提供了新的靶點(diǎn)。
7.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡作用靶點(diǎn)
7.2.1 白介素-39
白介素-12（IL-12）家族細(xì)胞因子已經(jīng)作為免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其中IL-12、IL-23 與疾病發(fā)病相關(guān)，而IL-27、IL-35 則會(huì)減輕自身免疫性疾病癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，一種新的IL-12 家族成員IL-39，由IL-23p19 和Ebi3 異源二聚體組成，由脂多糖（LPS）刺激的B 細(xì)胞分泌。研究表明，由激活的B 細(xì)胞分泌的IL-39 介導(dǎo)了MRL/lpr 小鼠的狼瘡樣疾病，與其他IL-12 家族的細(xì)胞因子相比，IL-39 水平顯著上升。提示，IL-39 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的病理生理學(xué)中起重要作用，可能成為SLE 治療的靶點(diǎn)。
7.2.2 長(zhǎng)鏈非編碼RNA NEAT1
近年來(lái)，LncRNA 被認(rèn)為與多種自身免疫性疾病密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA NEAT1 主要表達(dá)于人類(lèi)單核細(xì)胞中，其表達(dá)水平在SLE 患者中急劇上升，由LPS 通過(guò)p38 激活的方式誘導(dǎo)。沉默NEAT1 則顯著降低疾病相關(guān)細(xì)胞因子和趨化因子，LncRNA NEAT1 在SLE 發(fā)病機(jī)制中起促進(jìn)作用，為SLE 的介入治療提供了潛在的靶點(diǎn)。
7.3 多發(fā)性硬化與格林- 巴利綜合征作用靶點(diǎn)
多發(fā)性硬化（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種與自身免疫相關(guān)的脫髓鞘疾病，實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）為其動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停桓窳?巴利綜合征（GSB）是一種自身免疫性周?chē)窠?jīng)病，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎（EAN）為其動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀６呔鶎儆诿撍枨始膊。l(fā)病機(jī)制及治療有相似之處。
7.3.1 窖蛋白-1
窖蛋白（caveolin-1，Cav-1）是胞膜窖（caveolae）的支架蛋白，參與調(diào)節(jié)血管完整性和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。前期研究，盡管發(fā)現(xiàn)了EAE 和其他神經(jīng)退行性疾病中Cav-1 的表達(dá)增加的現(xiàn)象，但其功能仍不明確。研究新發(fā)現(xiàn)，腦脊髓炎陽(yáng)性的野生型小鼠血清和脊髓組織Cav-1 表達(dá)上升，且與疾病的發(fā)生率和嚴(yán)重程度相關(guān)；而Cav-1 敲除的小鼠疾病發(fā)生率降低，癥狀減輕，表現(xiàn)出極強(qiáng)的抵抗力。此外，Cav-1 敲除小鼠中與病變相關(guān)的黏附分子ICAM-1 和VCAM-1 表達(dá)減少，并且轉(zhuǎn)運(yùn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的致病性T細(xì)胞也減少。因此，Cav-1 可以作為神經(jīng)炎癥疾病如MS 的潛在治療靶點(diǎn)。
7.3.2 經(jīng)典瞬時(shí)受體電位通道
瞬時(shí)受體電位通道（TRP）是細(xì)胞膜上重要的通透Ca2+ 的通道，最早發(fā)現(xiàn)于黑腹果蠅視覺(jué)傳導(dǎo)系統(tǒng)。TRP 亞家族中經(jīng)典瞬時(shí)受體電位（TRPC）與黑腹果蠅TRP 同源性最高，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)TRPC 于神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，與神經(jīng)系統(tǒng)病變與細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失衡有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，TRPC 通道在IL-17的誘導(dǎo)下促進(jìn)Ca2+ 內(nèi)流的增加；巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α（MIP-1α） 的表達(dá)通過(guò)TRPC 通道，由IL-17 介導(dǎo)；TRPC 通道還參與了由IL-17 介導(dǎo)的小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活。因此，TRPC 通道在IL-17 介導(dǎo)的MIP-1α 表達(dá)和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活中具有重要作用，其可作為神經(jīng)炎癥疾病的潛在治療靶點(diǎn)。
7.3.3 消退素D1
消退素（resolvins）是一種新發(fā)現(xiàn)的典型內(nèi)源性介質(zhì)，可促進(jìn)炎癥的消退并促進(jìn)機(jī)體正常免疫反應(yīng)的恢復(fù)，消退素D1（RvD1）是消退素家族的重要成員。研究發(fā)現(xiàn)，RvD1、RvD1 合成酶及RvD1 受體在EAN 恢復(fù)階段的外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）中大量增加。內(nèi)源性和外源性RvD1 增加Treg 和PNS 中的抗炎性巨噬細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)炎癥消退，并促進(jìn)EAN 大鼠的疾病恢復(fù)。RvD1 可增強(qiáng)凋亡T 細(xì)胞引起的巨噬細(xì)胞吞噬，減少凋亡T 細(xì)胞在PNS 的積累，誘導(dǎo)TGF-β產(chǎn)生，引起Treg 促進(jìn)EAN 中的炎癥消退和疾病恢復(fù)。
7.3.4 CD8+ 巨噬細(xì)胞
巨噬細(xì)胞在自身免疫介導(dǎo)的神經(jīng)損傷中起關(guān)鍵作用。已有研究顯示，消耗巨噬細(xì)胞或抑制其活性，對(duì)EAN 的臨床發(fā)展起抑制作用。也有研究表明，巨噬細(xì)胞在EAN 恢復(fù)期間發(fā)揮組織保護(hù)活性。研究發(fā)現(xiàn)，CD8+ 細(xì)胞大量積累于EAN大鼠的坐骨神經(jīng)，該現(xiàn)象與EAN 中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，CD8+ 巨噬細(xì)胞在EAN 的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，有望成為EAN 甚至GSB 的潛在治療靶點(diǎn)。
7.4 自身免疫性甲狀腺炎作用靶點(diǎn)
7.4.1 白介素-1β
自身免疫性甲狀腺炎（AIT）又稱喬本甲狀腺炎（HT），是非感染性的自身免疫性疾病。白介素-1β（IL-1β）是IL-1 的主要分泌形式，在炎癥和自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，盡管HT患者體內(nèi)的IL-1β 水平相比正常對(duì)照組無(wú)顯著差異，但I(xiàn)L-1β 的mRNA 和蛋白質(zhì)的水平顯著升高；另外，IL-1β 水平在患者的甲狀腺組織中也增加，臨床樣本的相關(guān)分析證實(shí)了高IL-1β 水平與HT 的發(fā)病機(jī)制相關(guān)聯(lián)。因此，IL-1β 可能是HT 的發(fā)病機(jī)制中的活性致病因子，為HT 的診斷和治療提供了新的靶點(diǎn)。
7.4.2 CXC 趨化因子受體4 拮抗劑AMD3100
趨化因子是一類(lèi)相對(duì)分子質(zhì)量較小的多肽，其能誘導(dǎo)各種亞型白細(xì)胞的趨化作用，將白細(xì)胞募集到炎癥部位。CXC 趨化因子受體4（CXCR4）或細(xì)胞驅(qū)化因子12（CXCL12）的表達(dá)水平升高與多種自身免疫性疾病有關(guān)，利用NOD.H-2h4 小鼠研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，AIT 模型組中CD19+ IL10+ B 細(xì)胞和CD4+ IL10+ T 細(xì)胞的百分比以及IL-10 mRNA 的表達(dá)水平降低；但經(jīng)CXCR4 拮抗劑AMD3100 處理后上述指標(biāo)下降。與AIT 模型組相比，AMD3100 組中CD4+ T 細(xì)胞、CD8+ T 細(xì)胞、CD19+B 細(xì)胞和CD8+ IFN-γ+ T 細(xì)胞的百分比和IFNγ 的mRNA表達(dá)水平降低。此外，與未治療的AIT 模型小鼠相比，經(jīng)AMD3100 治療的小鼠的血清甲狀腺球蛋白抗體滴度較低，甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)減少。提示，AMD3100作為趨化因子抑制劑為AIT 的治療提供了潛在的靶點(diǎn)藥物。
7.5 重癥肌無(wú)力作用靶點(diǎn)
7.5.1 白介素-17A
白介素-17A（IL-17A）是Th17 細(xì)胞分泌的一種促炎性的細(xì)胞因子，在機(jī)體病原清除和炎癥發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，IL-17在多種自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A 在自身免疫性疾病患者體內(nèi)的表達(dá)水平高于對(duì)照組，而患有胸腺腫瘤的早期自身免疫性疾病的女性患者體內(nèi)IL-17A 水平更高。邏輯回歸分析表明，胸腺腫瘤是IL-17A 水平上升的決定性因素。IL-17A 的水平升高與更嚴(yán)重的重癥肌無(wú)力（MG）發(fā)病也相關(guān)。因此，IL-17A 在這類(lèi)特殊的自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，可作為自身免疫性疾病潛在的治療靶點(diǎn)。
7.5.2 miR-181c
有研究表明，單個(gè)miRNA 可改變免疫反應(yīng)的表型和結(jié)果。研究顯示，與健康對(duì)照組相比，MG 患者的 PBMC 中miR-181c 顯著下調(diào)。MG 患者也出現(xiàn)血清IL-7 和IL-17 水平升高，IL-7 水平與IL-17 水平呈正相關(guān)；miR-181c 水平與患者血清IL-7和IL-17 水平呈負(fù)相關(guān)。熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定結(jié)果顯示，miR-181c 可直接結(jié)合IL-7 的30-UTR， miR-181c強(qiáng)制表達(dá)導(dǎo)致培養(yǎng)的PBMC 中IL-7 和IL-17 釋放減少，而miR-181c 的消耗將增加這2 種促炎細(xì)胞因子的分泌。提示，miR-181c 可能成為MG 治療的新靶點(diǎn)。
7.6 肝臟疾病作用靶點(diǎn)
7.6.1 白介素-17C/白介素-17RE 軸
自身免疫性肝炎（AIH）是一種預(yù)后不良同時(shí)人們了解有限的全球性肝病，可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化最終引起肝癌。研究發(fā)現(xiàn)，在人及小鼠AIH 肝臟樣品中檢測(cè)到白介素-17C（IL-17C）表達(dá)升高；在刀豆蛋白（ConA）誘導(dǎo)的肝損傷中，肝細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17C 及其特異性受體IL-17RE必不可少；其機(jī)制與IL-17C 通過(guò)肝內(nèi)CD4+ T 細(xì)胞增強(qiáng)IL-2 的表達(dá)促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（NK） 活化和肝損傷有關(guān)。因此，IL-17C/IL-17RE 軸可以為AIH 的治療提供新途徑。
7.6.2 B1a 細(xì)胞
原發(fā)性膽汁性肝硬化又稱原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），是一種伴有進(jìn)行性膽汁淤積和肝纖維化的自身免疫性疾病。通過(guò)研究p40-/- IL-2Rα-/- 小鼠的B1a 細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，B1a 細(xì)胞的增殖隨著Ki67 的減少顯著降低，造成p40-/- IL-2Rα-/- 小鼠腹腔中B1a 細(xì)胞減少；CD4+ 和CD8+ T 細(xì)胞則隨著INF-γ 的產(chǎn)生而增加。B1a細(xì)胞的比例與自動(dòng)反應(yīng)性CD8+ 細(xì)胞的出現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)。B1a 細(xì)胞的功能障礙導(dǎo)致肝臟免疫調(diào)節(jié)功能缺陷，并且進(jìn)一步促進(jìn)PBC 的發(fā)展，因此B1a 細(xì)胞可以作為PBC治療的新靶點(diǎn)。
7.7 其他疾病作用靶點(diǎn)
7.7.1 Leptin/OB-R 信號(hào)通路
原發(fā)性干燥綜合征（SjS）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在疾病的進(jìn)展過(guò)程中SjS 小鼠模型Leptin 及其受體OB-R 的表達(dá)在局部和全身均有升高。將表達(dá)OB-R shRNA（rAAV2-shOB-R）或不表達(dá)（rAAV2-null）的2 型重組腺相關(guān)病毒（rAAV2）載體注射到4 或16 周齡BALB/cNOD/ LtJ（NOD）小鼠發(fā)現(xiàn)，SjS 模型中腺體炎癥適度減輕。提示，Leptin/OB-R 信號(hào)通路可為SjS 治療提供新途徑。
7.7.2 妊娠誘導(dǎo)非編碼RNA
川崎病（KD）是一種全身中小血管發(fā)炎的自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠誘導(dǎo)非編碼RNA（PINC）mRNA 在人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）炎癥模型中存在顯著高表達(dá)，其在KD 患兒的血中也存在表達(dá)；利用RNAi 技術(shù)敲低PINC 可顯著上調(diào)HUVEC 在TNF-α 炎癥模型中的抗凋亡基因表達(dá)，并抑制促凋亡基因的表達(dá)，從而提高HUVEC 的生存能力。提示，PINC 可能成為KD 治療的新靶點(diǎn)。
7.7.3 外周B 淋巴細(xì)胞亞型
1 型糖尿病（T1D）是一種T 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病, 以胰腺B 細(xì)胞選擇性破壞, 導(dǎo)致患者體內(nèi)胰島素分泌絕對(duì)不足為特征。成人潛伏性自身免疫性糖尿病（LADA）是自身免疫性糖尿病的亞型，但自身免疫性B 細(xì)胞破壞進(jìn)展緩慢，因此，在發(fā)病初期，LADA 患者不是胰島素依賴性的。對(duì)T1D 和LADA 患者研究發(fā)現(xiàn)， T1D 或LADA 患者邊緣帶B 細(xì)胞（MZB）比例增加，濾泡狀B 細(xì)胞（FoB）比例降低；與LADA 患者相比T1D 患者產(chǎn)生IL-10 的調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞（B10）比例最低；MZB 與FoB 細(xì)胞比例呈負(fù)相關(guān)，與空腹C 肽（FCP）呈正相關(guān)；而B(niǎo)10細(xì)胞的比例與FCP 呈正相關(guān)，與血紅蛋白A1c 呈正相關(guān)。提示，B 淋巴細(xì)胞與自身免疫的喪失有關(guān)，上述變化的外周B 淋巴細(xì)胞亞型可作為免疫療法的潛在靶點(diǎn)。
7.7.4 前動(dòng)力蛋白2
前動(dòng)力蛋白2（PK2）也稱Bv8，是一種相對(duì)分子質(zhì)量為8 000 的蛋白質(zhì)，首先發(fā)現(xiàn)于青蛙的皮膚分泌物中，屬于PK 蛋白家族。研究發(fā)現(xiàn)，PK2 對(duì)銀屑病的發(fā)病起重要作用。PK2 激活I(lǐng)L-1 是產(chǎn)生炎癥的核心，而IL-1 激活又能促進(jìn)PK2 分泌和角質(zhì)細(xì)胞增生，導(dǎo)致炎癥持續(xù)。此外，PK2 通過(guò)激活其受體而誘導(dǎo)血管增生。因此，PK2 可以誘發(fā)銀屑病的組織病理學(xué)特征。動(dòng)物模型研究亦顯示，PK2 基因敲除可以抑制銀屑病癥狀，而過(guò)表達(dá)PK2 則導(dǎo)致銀屑病惡化。提示，PK2 可成為銀屑病治療的新靶點(diǎn)。
7.7.5 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)E3 泛素連接酶
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)E3 泛素連接酶（Hrd1）是跨越內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）膜的E3 泛素連接酶，最初被鑒定為酵母Hrd1p/Der3p 的人類(lèi)同源物。Hrd1 的功能是催化錯(cuò)誤折疊/未折疊蛋白質(zhì)的降解，即ER 相關(guān)性降解（ERAD）。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中敲除Hrd1可抑制T 細(xì)胞增殖、IL-2 生成及Th1 和Th17 細(xì)胞分化，使小鼠免患實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎。Hrd1 通過(guò)破壞細(xì)胞周期蛋白（cyclin）依賴性激酶抑制子p27kip1促進(jìn)T 細(xì)胞增殖。與健康個(gè)體相比，多發(fā)性硬化患者T 細(xì)胞中表達(dá)較高水平的Hrd1，Hrd1 敲除可抑制人類(lèi)CD4+ T 細(xì)胞激活及Th1 和Th17 細(xì)胞的分化。提示，Hrd1 是一種T 細(xì)胞未知的正調(diào)控因子，其可作為自身免疫性疾病的潛在治療靶點(diǎn)。
8 腫瘤作用靶點(diǎn)
近年來(lái)，腫瘤特別是惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率持續(xù)升高，惡性腫瘤已經(jīng)成為全球重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，對(duì)人類(lèi)的健康有著極大的危害。
8.1 相關(guān)蛋白靶點(diǎn)
8.1.1 c-Met/FRA1/HEY1
肝細(xì)胞癌（HCC）是世界上最常見(jiàn)和最致命的惡性腫瘤之一，越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤起始細(xì)胞（T-IC）對(duì)于腫瘤治療失敗和腫瘤復(fù)發(fā)非常關(guān)鍵，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）通過(guò)分泌腫瘤支持性生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，CAF通過(guò)旁分泌來(lái)增加肝T-IC 的數(shù)量，且該作用可通過(guò)CAF 和HCC 細(xì)胞之間的相互作用而增強(qiáng)，同時(shí)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）是條件培養(yǎng)基中最有效的介質(zhì)，而果糖非利用突變體1（FRA1）則是HGF/c-Met 誘導(dǎo)的T-IC調(diào)節(jié)的重要介質(zhì)，因此，CAF 衍生的HGF 介導(dǎo)的c-Met/FRA1/HEY1 級(jí)聯(lián)可為HCC 的治療提供新途徑。
8.1.2 E2/ERα/miR-124/AKT2
乳腺癌（BC）是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，暴露于雌酮（E1）和雌二醇（E2）是引發(fā)BC 風(fēng)險(xiǎn)的重要決定因素，雌激素通過(guò)激活雌激素受體α（ERα）激發(fā)許多細(xì)胞信號(hào)通路，ERα 對(duì)于大部分乳腺腫瘤的增殖至關(guān)重要。miR-124 是受雌激素水平調(diào)節(jié)的miRNA 之一，在許多癌癥中起著腫瘤抑制劑的作用，v-AKT 鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物2（AKT2）是AKT 家族的同種型，是PI3K/AKT 途徑的重要成員，活化的AKT2 磷酸化ERα 并促進(jìn)ERα 的轉(zhuǎn)錄，ERα也可激活A(yù)KT2 ，AKT2 為miR-124 的靶標(biāo)，故ERα/miR-124/AKT2可能為乳腺癌提供新的治療途徑。
8.1.3 骨膜素
胰腺癌（PaC）是一種高度惡性腫瘤，其總體5 年生存率低于5％，且治療方法有限。PaC 的特征在于其進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移迅速，基質(zhì)為PaC 進(jìn)展提供了結(jié)構(gòu)支持，基質(zhì)主要由胰星狀細(xì)胞（PSC）組成的動(dòng)態(tài)細(xì)胞微環(huán)境，PaC 發(fā)展的典型特征是靜止的PSC 轉(zhuǎn)化為活化的PSC，分泌蛋白骨膜素（POSTN）參與了許多人類(lèi)癌癥，PSC 是PaC 中唯一的POSTN 來(lái)源，一旦被腫瘤細(xì)胞刺激，PSC 將永久地被激活并產(chǎn)生過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)，通過(guò)自分泌的POSTN 環(huán)境進(jìn)行膨脹并包裹正常的實(shí)質(zhì)，從而產(chǎn)生一個(gè)支持腫瘤的微環(huán)境；腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，ERK 及其下游VEGF 信號(hào)通路在血管生長(zhǎng)中具有關(guān)鍵作用，POSTN在PaC 中通過(guò)ERK/VEGF 信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤血管生成，可能是癌癥抗血管治療的新靶標(biāo)。
8.1.4 細(xì)胞分裂周期蛋白6
細(xì)胞分裂周期蛋白6（CDC6）是DNA 復(fù)制的必要調(diào)節(jié)物，與人類(lèi)癌癥中的致癌活性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與正常卵巢組織相比，CDC6 在上皮性卵巢癌（EOC）組織中水平上調(diào)，表明高表達(dá)的CDC6 與細(xì)胞增殖加速和上皮性卵巢癌的不良預(yù)后相關(guān)。提示，CDC6 可作為預(yù)后標(biāo)記物，并為EOC患者提供潛在的治療靶標(biāo)。
8.1.5 黑色素瘤相關(guān)抗原-A9
黑色素瘤相關(guān)抗原（MAGE）家族是一個(gè)大型基因家族，MAGE-A9 是在睪丸癌中表達(dá)的MAGE 家族的新成員，MAGE-A9 在膀胱癌和睪丸癌中異常表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)較低，研究還發(fā)現(xiàn)MAGE-A9 在結(jié)腸直腸癌（CRC）中高度表達(dá)，其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后密切相關(guān)。提示，MAGE-A9可能成為CRC 治療的新靶標(biāo)。
8.1.6 TRIM11
新近研究發(fā)現(xiàn)，三重基序蛋白TRIM11為惡性膠質(zhì)瘤和肺癌中致癌基因的E3 泛素連接酶，miR-24-3p 下調(diào)有助于結(jié)腸癌（CC）組織中的TRIM11表達(dá)上調(diào)，且TRIM11 過(guò)表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖和集落形成并抑制細(xì)胞凋亡，提示miR-24-3p/TRIM11 軸可能為CC 的治療提供新途徑。
8.1.7 絲氨酸蛋白酶抑制劑2
早期黑色素瘤可通過(guò)手術(shù)切除腫瘤來(lái)治療，但是一旦進(jìn)展到轉(zhuǎn)移期，尚無(wú)有效的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)，絲氨酸蛋白酶抑制劑2（Serpine2）通過(guò)GSK-3β 信號(hào)通路促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。提示，Serpine2 可能作為治療黑色素瘤的新靶標(biāo)藥物。
8.1.8 缺氧誘導(dǎo)因子-1
順鉑是目前用于治療卵巢癌的最有效的化療藥物之一，但癌細(xì)胞易產(chǎn)生順鉑耐藥。大多數(shù)卵巢癌細(xì)胞是高度增殖的，且高度依賴于葡萄糖的代謝，在高增殖性癌細(xì)胞中，葡萄糖主要進(jìn)行糖酵解，調(diào)節(jié)糖酵解的酶主要受3 種主要轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控：缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）、p53 和Myc，其中HIF-1幾乎可以調(diào)節(jié)糖酵解過(guò)程中導(dǎo)致葡萄糖分解的所有酶，除了刺激糖酵解之外，HIF-1 還以多種方式抑制線粒體呼吸鏈功能。HIF-1 調(diào)節(jié)癌癥代謝途徑，可能是克服卵巢癌治療中順鉑耐藥性的新靶標(biāo)。
8.1.9 COX-2 和CPSF4
研究發(fā)現(xiàn)，腺苷酸活化特異性因子4（CPSF4）可作為COX-2 的調(diào)節(jié)因子，并證明CPSF4/COX-2 信號(hào)通路在調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和進(jìn)展中的作用，CPSF4 的過(guò)度表達(dá)或敲低，可上調(diào)或抑制COX-2 在mRNA 和蛋白水平的表達(dá)，促進(jìn)或抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，CPSF4 以2 種不同的方式調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞中的COX-2 表達(dá)，一方面，CPSF4 通過(guò)間接靶向NF-κB 信號(hào)通路的上游分子并激活NF-κB 途徑提高COX-2 表達(dá)；另一方面，CPSF4 能夠直接結(jié)合至COX-2 啟動(dòng)子作為NF-κB 的轉(zhuǎn)錄共激活因子以促進(jìn)COX-2 表達(dá)，而 COX-2 的抑制或誘導(dǎo)逆轉(zhuǎn)對(duì)CPSF4介導(dǎo)的肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)，而且CPSF4 與肺癌患者腫瘤組織中的COX-2 水平呈正相關(guān)，因此，CPSF4/COX-2 可能為肺癌治療提供潛在靶點(diǎn)。
8.1.10 細(xì)胞分裂周期蛋白27
失調(diào)的細(xì)胞周期進(jìn)程在腫瘤發(fā)生中具有關(guān)鍵作用，細(xì)胞分裂周期蛋白27（CDC27）是后期促進(jìn)復(fù)合物/ 環(huán)體的核心亞基，負(fù)責(zé)結(jié)合鈣黏附素1（CDH1）和CDC20，從而激活后期促進(jìn)復(fù)合物/周期體（anaphase-promotingcomplex/cyclosome，APC/C）以識(shí)別和降解靶底物，研究發(fā)現(xiàn)，CDC27 通過(guò)激活抑制核轉(zhuǎn)錄因子與DNA 結(jié)合的蛋白1（ID1）介導(dǎo)的p21 表達(dá)，有助于 CRC 細(xì)胞增殖，因此CDC27 可作為CRC 治療的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)。
8.1.11 α2，3-唾液酸轉(zhuǎn)移酶
腫瘤細(xì)胞表面碳水化合物結(jié)構(gòu)的變化是癌癥轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要特征，乳腺癌中的α2，3-唾液酸殘留與其高轉(zhuǎn)移相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，α2，3-唾液酸轉(zhuǎn)移酶（ST3Gal Ⅲ）在各種腫瘤中過(guò)表達(dá)，并且其酶活性與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，ST3Gal Ⅲ通過(guò)改變侵襲相關(guān)分子的表達(dá)調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的黏附和侵襲，為乳腺癌治療提供了新靶標(biāo)。
8.1.12 EHF
E26 轉(zhuǎn)錄因子在結(jié)構(gòu)上分為11 個(gè)亞家族，其中，ETS 因子在各種疾病包括癌癥中具有關(guān)鍵作用，EHF/ESE-3 是ETS 轉(zhuǎn)錄因子的新成員，EHF 表達(dá)的改變可能影響上皮細(xì)胞分化的正常過(guò)程，幫助細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在上皮衍生的腫瘤發(fā)生中具有重要作用，EHF 通過(guò)調(diào)節(jié)人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體家族的受體酪氨酸激酶，顯著降低胃癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)的增殖能力，因此EHF 可能成為胃癌治療的新靶標(biāo)。
8.1.13 錳超氧化物歧化酶
研究發(fā)現(xiàn)，具有高水平的錳超氧化物歧化酶（MnSOD）的乳腺癌細(xì)胞對(duì)剪切力誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗性，并且在小鼠肺中形成更多的乳腺癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞，這些轉(zhuǎn)移的細(xì)胞顯示對(duì)化療藥多柔比星具有更高的抗性。提示，MnSOD 可作為識(shí)別轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新的生物標(biāo)志物以及用于抑制轉(zhuǎn)移和破壞多柔比星抗性乳腺癌細(xì)胞的新的治療靶標(biāo)。
8.1.14 COX-2/Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑
幽門(mén)螺桿菌是胃癌發(fā)生的重要致病因子，血管的生成與胃癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，環(huán)氧合酶（COX）是花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎睾脱ㄋ氐年P(guān)鍵限速酶，其以COX-1 和COX-22 種形式存在， COX-1 負(fù)責(zé)維持正常的生理功能，在大多數(shù)組織中表達(dá)，而COX-2 是由生長(zhǎng)因子、促炎細(xì)胞因子、腫瘤啟動(dòng)子和細(xì)菌毒素誘導(dǎo)的早期反應(yīng)基因。研究發(fā)現(xiàn)，幽門(mén)螺桿菌感染通過(guò)COX-2/Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑誘導(dǎo)VEGF 上調(diào)，因此，COX-2 /Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑是幽門(mén)螺桿菌相關(guān)胃癌的新治療途徑。
8.1.15 CCL20
腫瘤炎癥微環(huán)境被認(rèn)為在腫瘤細(xì)胞對(duì)肺癌患者的治療和預(yù)后的敏感性中起作用，趨化因子（C-C基序）配體20是負(fù)責(zé)樹(shù)突狀細(xì)胞募集的趨化因子，研究發(fā)現(xiàn)，與正常肺組織樣品相比，人非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）組織顯著過(guò)表達(dá)CCL20，IL-1β 通過(guò)激活MAPK 和PI3K 信號(hào)通路刺激肺癌細(xì)胞產(chǎn)生CCL20，CCL20 則通過(guò)激活ERK1/2-MAPK 和PI3K 通路以自分泌方式促進(jìn)肺癌細(xì)胞的遷移和增殖。提示，CCL20 可能是肺癌的新治療靶點(diǎn)。
8.1.16 SALL4/CD44
干細(xì)胞因子SALL4（Sal 樣蛋白4）在癌癥的發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用，SALL4 參與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和藥物耐藥性產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，SALL4可結(jié)合CD44 啟動(dòng)子區(qū)域和轉(zhuǎn)錄激活CD44，CD44 過(guò)表達(dá)抑制由SALL4 敲低導(dǎo)致的胃癌細(xì)胞增殖、遷移和體內(nèi)侵襲，表明SALL4 通過(guò)直接激活CD44 表達(dá)促進(jìn)胃癌的治療，因此SALL4/CD44 通路可能為胃癌治療提供新途徑。
8.1.17 糖原合酶激酶-3β
GSK-3β 是參與癌癥發(fā)展的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其在子宮內(nèi)膜癌（EC）中過(guò)表達(dá)，并與宮頸癌（FIGO）分期、去分化和子宮浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，si-GSK-3β 轉(zhuǎn)染通過(guò)下調(diào)NF-κB、細(xì)胞周期蛋白D1 和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）表達(dá)而上調(diào)P21 表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖、遷移、侵襲并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，另外，miR-129 轉(zhuǎn)染可減少GSK-3β 表達(dá)，miR-129 對(duì)GSK-3β 表達(dá)的抑制可能是EC 的有效治療策略，GSK-3β 可能是用于治療EC 的新靶標(biāo)；GSK-3β抑制劑AZD1080 抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，可能是治療子宮內(nèi)膜癌的有效藥物。
8.1.18 UBE2F
研究發(fā)現(xiàn)，UBE2F 在NSCLC 中過(guò)表達(dá)，并預(yù)示患者的生存率低，盡管UBE2F 過(guò)表達(dá)在體外和體內(nèi)促進(jìn)肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，但通過(guò)激活CRL5（cullin-RING-ligase-5）泛素化和降解NOXA，可選擇性地促進(jìn)肺癌細(xì)胞存活。提示，UBE2F 可作為一種新型肺癌治療靶標(biāo)。
8.1.19 TGF-β 受體2
TGF-β 受體2（TGFBR2）是TGF-β家族所有成員的主要結(jié)合蛋白，作為T(mén)GF-β 信號(hào)通路的初始調(diào)節(jié)劑，其表達(dá)的喪失或減少導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲，TGFBR2 在胃癌的發(fā)生和惡變過(guò)程中起關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn)，miR-17-5p 通過(guò)直接結(jié)合TGFBR2 mRNA 的3'' UTR 而負(fù)調(diào)節(jié)TGFBR2 表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移。提示，TGFBR2 可作為胃癌的新的治療靶標(biāo)。
8.1.20 信號(hào)素3A
軸突導(dǎo)向分子信號(hào)素3A（SEMA3A）是神經(jīng)系統(tǒng)中的軸突導(dǎo)向因子，在腫瘤發(fā)生中起抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，SEMA3A在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者中具有獨(dú)立的預(yù)后重要性，遺傳和重組SEMA3A蛋白抑制細(xì)胞增殖和集落形成并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，伴隨著細(xì)胞周期蛋白E、細(xì)胞周期蛋白D、CDK2、CDK4、CDK6 的減少和P21、P27 的增加以及caspase-5、caspase-7 的活化，此外，SEMA3A 的過(guò)表達(dá)抑制了腫瘤遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變。提示，SEMA3A在HNSCC 發(fā)生期間作為腫瘤抑制劑，是治療HNSCC的新靶標(biāo)。
8.1.21 白介素-17RB
炎癥反應(yīng)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，白介素-17（IL-17）屬于相對(duì)新的細(xì)胞因子家族，研究發(fā)現(xiàn)，IL-17B/IL-17RB 信號(hào)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移，并通過(guò)激活胃癌中的AKT/β-連環(huán)蛋白途徑刺激干細(xì)胞。提示，IL-17RB 可能是人胃癌治療的新靶標(biāo)。
8.1.22 泛素特異性蛋白酶42
泛素特異性蛋白酶42（USP42）是去泛素化酶（DUB）的成員，DUB 的改變涉及多種腫瘤的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，USP42 的表達(dá)水平在高分裂化（GC）組織中顯著高于非腫瘤組織，USP42 表達(dá)與腫瘤大小、腫瘤TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和GC 患者的總體生存率顯著相關(guān)，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程的蛋白在USP42 抑制的細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，此外，在GC細(xì)胞中抑制USP42 通過(guò)影響MMP 和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)劑的表達(dá)而影響細(xì)胞侵襲，因此，USP42 過(guò)表達(dá)可能是GC 的潛在預(yù)后標(biāo)志物，可調(diào)節(jié)GC 的存活和侵襲性質(zhì)，USP42 可作為該腫瘤的新治療靶標(biāo)。
8.1.23 O-GlcNAc 糖基轉(zhuǎn)移酶
O-GlcNAc 糖基轉(zhuǎn)移酶（OGT）是哺乳動(dòng)物中唯一能催化β-D-N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）與靶蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基連接的酶，O-GlcNAc 的高表達(dá)逐漸成為癌癥的一般特征，并且其有助于癌細(xì)胞的快速增殖。研究發(fā)現(xiàn)，O-GlcNAc 和OGT 水平在所有6 種胃癌細(xì)胞系中增加，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白和ERK 1/2 信號(hào)顯著促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖。提示，OGT 可能是胃癌的潛在治療靶點(diǎn)。
8.2miRNA
miRNA 可作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)，通過(guò)直接靶向mRNA 的3''-UTP，進(jìn)而負(fù)反饋調(diào)控靶基因的表達(dá)，導(dǎo)致mRNA 的解聚，從而影響癌癥細(xì)胞的后續(xù)活動(dòng)。
8.2.1 肝細(xì)胞癌相關(guān)miRNA
miRNA 在HCC 的起始和進(jìn)程中至關(guān)重要，有研究發(fā)現(xiàn)miR-1299 在HCC 細(xì)胞和組織中顯著下調(diào)，而過(guò)表達(dá)miR-1299 可在G0/G1期阻滯細(xì)胞周期，敲除后會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖，CDK6 是miR-1299 的作用靶點(diǎn)，miR-1299 可通過(guò)CDK6 來(lái)抑制增殖，并可能作為HCC 的治療靶點(diǎn)。研究表明，在HCC 細(xì)胞中，miR-638 顯著下調(diào)，且與腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)表明，miR-638 抑制HCC 細(xì)胞生長(zhǎng)，VEGF 是其直接靶點(diǎn)，提示miR-638 是HCC 治療新靶點(diǎn)，通過(guò)抑制VEGF 信號(hào)通路，可過(guò)表達(dá)miR-638 而抑制腫瘤生長(zhǎng)。有研究顯示，miR-384 能顯著抑制HCC 細(xì)胞增殖，降低其靶點(diǎn)胰島素受體底物（IRS1）的表達(dá)，繼發(fā)性下調(diào)CD1，上調(diào)p-21 和p-Rb 的表達(dá)。另有研究顯示，抑制Bel-7042 細(xì)胞系的miR-33a-3p 會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、擴(kuò)散增加，miR-33a-3p 過(guò)表達(dá)則起抑制作用。
8.2.2 前列腺癌相關(guān)miRNA
研究顯示，Fzd7 在各種癌癥類(lèi)型中是致癌基因，通過(guò)促進(jìn)Wnt 信號(hào)通路而導(dǎo)致癌癥細(xì)胞的轉(zhuǎn)移等，在前列腺癌中普遍存在Wnt/β-catenin 通路異常激活。過(guò)表達(dá)miR-613 可以下調(diào)此通路，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲等，其通過(guò)部分靶向Fzd7，可作為前列腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。研究顯示，miR-382 通過(guò)抑制靶基因COUP-TFⅡ 而抑制前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移等。
8.2.3 乳腺癌相關(guān)miRNA
乳腺癌嚴(yán)重危害女性生理健康，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是乳腺癌死亡率高的主要原因，而miRNA 與此過(guò)程密切相關(guān)。有研究測(cè)定乳腺癌細(xì)胞系時(shí)發(fā)現(xiàn)，miR-340 低表達(dá)，并證明肌球蛋白X（MYO10）在乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲中至關(guān)重要，而miR-340 則通過(guò)靶向MYO10 抑制腫瘤，因此miR-340 可作為乳腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-944 在乳腺癌中起促進(jìn)作用，并通過(guò)靶向bcl2 連接蛋白3 （BNIP3）與順鉑的耐藥性相關(guān)。用抑制劑抑制BNIP3 后顯著增加了順鉑的細(xì)胞毒性，并促進(jìn)了線粒體膜電位的損失，激活caspase-3 等。提示，miR-944-BNIP-MMP-caspase-3 通路可為乳腺癌化療提供新途徑。
8.2.4 骨肉瘤相關(guān)miRNA
骨橋蛋白（OPN）在骨肉瘤（OS）的侵襲中起重要作用，而miRNA能夠調(diào)節(jié)此過(guò)程。有研究首次報(bào)道了miR-4262 在OS 中的抑制作用，且miR-4262 與OPN 呈負(fù)相關(guān)，miR-4262 通過(guò)靶向OPNmRNA 中的3''-UTP 來(lái)抑制其翻譯，提示miR-4262 可作為OS 的潛在治療靶點(diǎn)。
8.2.5 舌鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)miRNA
研究發(fā)現(xiàn)，miR-335或miR-182 的表達(dá)增加會(huì)顯著抑制舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系的增殖，流式細(xì)胞檢測(cè)表明其在G1 期受到阻滯。凋亡抑制蛋白surivivin 對(duì)凋亡和細(xì)胞周期的調(diào)控起抑制作用，其表達(dá)的升高會(huì)促進(jìn)惡性腫瘤的進(jìn)程。miR-335 和miR-182 能夠通過(guò)靶向survivin 起抗腫瘤作用，輔助治療舌鱗狀細(xì)胞癌。
8.2.6 宮頸癌相關(guān)miRNA
已有研究表明，在宮頸癌中髓樣白細(xì)胞因子1 （Mcl-1）過(guò)表達(dá)，其過(guò)表達(dá)機(jī)制目前尚未闡明。從miR-320 入手，檢測(cè)到宮頸癌中miR-320 水平的上升與Mcl-1 水平的下降相對(duì)應(yīng)。MiR-320 負(fù)性調(diào)節(jié)Mcl-1 的表達(dá)，并通過(guò)下調(diào)Mcl-1 和激活caspase-3 而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制宮頸癌細(xì)胞侵襲等，提示其可作為宮頸癌的重要生物標(biāo)志物或診斷治療靶點(diǎn)。
8.2.7 結(jié)腸直癌相關(guān)miRNA
已有研究表明，miRNA能夠調(diào)控腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)藥物的敏感性，miRNA 功能的調(diào)節(jié)異常則可能導(dǎo)致對(duì)化療藥物的獲得性耐受；miR-425-5p 能通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)外程序性細(xì)胞壞死蛋白10（PDCD10）的表達(dá)而調(diào)控CRC 細(xì)胞的藥物拮抗性，是一種干預(yù)CRC 的新治療靶點(diǎn)。在215 個(gè)CRC 樣本中檢測(cè)miR-98 的水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，miR-98 顯著下調(diào)，并且其通過(guò)己糖激酶2（HK2）抑制糖酵解，miR-98 作為抑瘤基因抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的瓦博格效應(yīng)（Warburg），為CRC 臨床治療提供潛在靶點(diǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑制miR-544a 可減少HCT116 結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲，homeobox A10（HOXA10）是其直接作用靶點(diǎn)。
8.2.8 肺癌相關(guān)miRNA
已有研究發(fā)現(xiàn)，叉頭盒子蛋白O1（forkhead box protein O1,FOXO1）能夠調(diào)節(jié)血管生成、細(xì)胞代謝、免疫調(diào)節(jié)、干細(xì)胞的自我更新和分化，在肺癌細(xì)胞中miR-441 表達(dá)上調(diào)，而過(guò)表達(dá)miR-411會(huì)直接抑制其靶點(diǎn)FOXO1，促進(jìn)細(xì)胞增殖，故miR-441 可能作為肺癌治療的靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，miR-9600 明顯抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）的蛋白質(zhì)表達(dá)，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，阻礙細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，在NSCLC 中作為重要的調(diào)節(jié)因子。已有研究表明，miR-452 可作為腫瘤的抑制劑，其通過(guò)腺病毒載體抑制NSCLC 細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，此外，miR-452 阻斷PI3K/AKT 通路的激活，提示其可作為NSCLC 治療的新靶點(diǎn)。
8.2.9 腎癌相關(guān)miRNA
腎細(xì)胞癌（RCC）預(yù)后較差，對(duì)于轉(zhuǎn)移性RCC 的治療更是一大難關(guān)，新穎的藥物治療靶點(diǎn)具有重大研究?jī)r(jià)值。有研究首次證明miR-630的表達(dá)與腎癌的進(jìn)程有關(guān)，下調(diào)miR-630 能抑制腫瘤發(fā)展，提示miR-630 可作為RCC 藥物治療靶點(diǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，在RCC 樣組織中，miR-362-3p 表達(dá)水平下調(diào)，而合成的擬態(tài)物能夠上調(diào)miR-362-3p，抑制RCC 細(xì)胞增殖、遷移、侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G1 期阻滯。提示，miR-362-3p 可作為RCC 潛在的治療靶點(diǎn)。
8.2.10 多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)miRNA
研究發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中，miR-186 的表達(dá)普遍下調(diào)，過(guò)表達(dá)miR-186 能夠在體內(nèi)外顯著抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞G0/G1 期阻滯，進(jìn)而誘導(dǎo)其靶點(diǎn)Jagged1 蛋白表達(dá)下調(diào)。該研究首次闡明了miR-186 在多發(fā)性骨髓瘤中的特定功能，顯示出其對(duì)多發(fā)性腫瘤的抑制活性。
8.2.11 膠質(zhì)瘤相關(guān)miRNA
研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤中miR-134 的表達(dá)下調(diào)，ERK 通路對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖起重要作用，上調(diào)miR-134 可通過(guò)其作用靶點(diǎn)鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因KRAS 抑制人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251 轉(zhuǎn)移的進(jìn)程，并調(diào)節(jié)ERK 通路。提示，miR-134 可能作為膠質(zhì)瘤的診斷生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。
8.2.12 多種腫瘤相關(guān)miRNA
miR-124 在多種腫瘤（包括乳腺癌、肝細(xì)胞癌和胃癌等）中表達(dá)下調(diào)，而Notch1 和Hes1 在胃癌組織中的表達(dá)水平比在正常組織中較高，提示Notch1 信號(hào)通路在GC進(jìn)程中起重要作用，miRNA 與Notch1 的相互作用有待進(jìn)一步研究。研究發(fā)現(xiàn)，miR-124 在胃癌樣本和細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，其通過(guò)作用于Notch 的配體JAG1，進(jìn)而調(diào)控Notch1 信號(hào)通路；通過(guò)γ-分泌酶抑制劑阻斷Notch1 信號(hào)通路，可導(dǎo)致miR-124 表達(dá)上調(diào)，抑制GC 細(xì)胞生長(zhǎng)。提示，miR-124 可能對(duì)多種腫瘤起抑制作用，miR-124/Notch可能作為其潛在的治療靶點(diǎn)。
9 結(jié)語(yǔ)
近年來(lái)隨著科研水平的不斷提升，越來(lái)越多的藥物作用靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。中國(guó)學(xué)者對(duì)神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、腦血管疾病、感染性疾病、腫瘤等領(lǐng)域的藥物作用靶點(diǎn)的研究，均取得了一定的成果。然而，將疾病作用靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化為藥物作用靶點(diǎn)的研究，仍有大量的技術(shù)難題需要克服。相信隨著未來(lái)學(xué)科間密切合作、新技術(shù)的發(fā)明以及更多的研究資金的投入，可以有效地推動(dòng)中國(guó)科研工作者對(duì)于疾病作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)程，為中國(guó)新藥的研究和發(fā)展做出更大的貢獻(xiàn)。
致謝：感謝丁贛程、范思思、韓雙雙、劉佳、李麗萍、繆瑩瑩、沈青青、張昊然、王雪、王玉平、吳偉、邢欣、俞沁瑋、朱英在本文資料收集和寫(xiě)作中所做的貢獻(xiàn)。
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