2018年，以PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑為代表的免疫治療仍是惡性腫瘤治療的熱點，隨著研究的深入，免疫治療在結直腸癌的應用價值和預測靶點也逐漸明晰。本文從2018年度在ASCO及ESMO等重大會議中發布的結直腸癌免疫治療相關研究出發，闡釋2018年度結直腸癌免疫治療的進展。
1. PD-1抑制劑聯合CTLA4抑制劑治療dMMR/MSI-H結直腸癌療效再獲新證
2017年，CheckMate 142研究公布了多線治療失敗后的dMMR/MSI-H晚期結直腸癌患者接受納武單抗治療的研究結果，其主要研究終點ORR可以達到31.1%，達到客觀緩解的患者有34.8%持續緩解時間超過12個月。
2018年ASCO會議中，研究者更新了CheckMate 142研究的研究數據，在其中的摘要553中，公布了PD-1抑制劑納武單抗聯合CTLA4抑制劑伊匹木單抗治療多線治療失敗后的dMMR/MSI-H晚期結直腸癌患者的數據，研究發現有78%的患者腫瘤出現了退縮，客觀緩解率達到了55%，并且12個月的PFS率為71%，OS率為85%；而摘要554更新了納武單抗單藥治療多線治療失敗后的dMMR/MSI-H晚期結直腸癌患者的數據，其中有60%的患者出現了腫瘤退縮，客觀緩解率達到33%，12個月的PFS率為44%，OS率為72%。從初步研究結果來看，納武單抗聯合伊匹木單抗可能是多線治療失敗后的dMMR/MSI-H晚期結直腸癌的優選方案。
與之同時，CheckMate 142研究的另外一個治療隊列—納武單抗聯合伊匹木單抗一線治療dMMR/MSI-H晚期結直腸癌的研究結果于在2018年的ESMO會議上公布，公布的研究數據顯示，一線治療的ORR為60%，疾病控制率為84%，其中有7%的患者達到了CR。最終12個月的PFS率為77%，OS率為83%。
圖示：納武單抗聯合伊匹木單抗一線治療和可能的過渡狀態
此外，納武單抗聯合伊匹木單抗應用于可手術結直腸癌患者新輔助治療的NICHE研究也報道了初步研究的結果。研究設計患者在術前使用的納武單抗聯合伊匹木單抗新輔助治療，在不遲于六周內接受手術治療，主要終點為安全性和可行性，次要終點為有效性以及相關生物標志物如TMB、干擾素基因特性及T細胞浸潤等與反應率之間的相關性。初步公布的7例可手術dMMR患者在新輔助治療后均達到術后病理檢查殘留的活性癌細胞<>
因此，綜合目前的研究結果來看，納武單抗聯合伊匹木單抗的治療方式在dMMR /MSI-H患者中，無論是可手術患者的新輔助治療，還是晚期患者的一線治療或多線治療，都顯示出相當不錯的前景。
2. PD-L1單抗聯合MEK抑制劑治療基因分型未明的晚期結直腸癌未獲成功
2016年ASCO會中公布了MEK抑制劑(cobimetinib)考比替尼聯合抗PD-L1單抗阿特珠單抗（Atezolizumab）治療晚期結直腸癌的研究結果，研究顯示在基因分型未明的所有結直腸癌患者中，其ORR可以達到17%，DCR可以達到39%。這一結果讓研究者看到了MEK抑制劑聯合抗PD-L1單抗在基因分型未明特別是MSS患者中的潛在治療價值。因此，針對MSS類型的經奧沙利鉑、伊立替康聯合氟尿嘧啶類藥物治療失敗后的結直腸癌患者，研究者設計了考比替尼聯合阿特珠單抗三線治療的IMBLAZE370研究。研究2:1:1將患者分配到考比替尼聯合阿特珠單抗組，阿特珠單抗單藥加量組和瑞戈非尼治療組，研究的主要終點為試驗組的OS優于對照組瑞戈非尼治療組。最終，三組12個月的OS率分別為38.5%，27.2%和36.6%，中位OS分別為：8.9個月，7.1個月和8.5個月，中位PFS分別為：1.9個月，1.9個月和2.0個月，ORR%分別為：2.7%，2.2%和2.2%。最終研究結果并未達到主要研究終點OS，因此，考比替尼聯合阿特珠單抗三線治療并不優于瑞戈非尼，使PD-1/PD-L1在MSS患者中的治療又陷入困境。
3. PD-L1單抗維持治療BRAF野生型隊列陰性告終
另一項生物標志物驅動維持治療的MODUL研究也公布了其中BRAF野生型隊列維持治療的結果。研究收錄的患者接受了FOLFOX聯合貝伐單抗誘導治療16周，或接受FOLFOX聯合貝伐單抗誘導治療12周后再進行5-FU/LV聯合貝伐單抗治療4周，治療結束后療效為：CR、PR、SD的患者進入維持治療研究。其中BRAF野生型隊列接受氟尿嘧啶聯合貝伐單抗再加上阿特珠單抗的三藥維持治療或氟尿嘧啶聯合貝伐單抗的兩藥維持治療，主要研究終點為PFS。研究結果顯示，三藥維持治療組的PFS為7.2個月，而兩藥維持治療組的PFS為7.39個月，P=0.727。因此，研究并未達到主要終點，加用阿特珠單抗并不能帶來維持治療的額外獲益。
小結
結合上述2018年公布結果的多項PD-1和PD-L1治療結直腸癌的相關臨床試驗，目前結直腸癌免疫治療領域，獲益人群仍局限于dMMR/MSI-H患者。對于dMMR/MSI-H患者，PD-1單抗和CTLA4抑制劑的聯合治療，無論是多線治療，一線治療還是新輔助治療，都顯示出出色的療效。而對于基因分型未明或MSS的結直腸癌患者，免疫治療仍舊未獲得突破。PD-L1聯合MEK抑制劑治療多線治療失敗的結直腸癌并不優于目前已上市的小分子抗血管靶向藥物瑞戈非尼，誘導治療后PD-L1抑制劑的維持治療也未獲得陽性結果。期待未來，能有更多化療和免疫治療的聯合模式，或許可以獲得結直腸癌全人群的獲益，為更多患者帶來福音。
研究團隊
浙江大學醫學院附屬第二醫院大腸癌多學科診治中心
浙江大學醫學院附屬第二醫院大腸癌多學科診治中心是由1957年我國最早建立的一批腫瘤專科發展形成的，1984年成為浙江省重點學科，1989年建立了浙江省首個腫瘤化療專科，2007年成為國家重點學科，2013年入選為衛生和計劃生育委員會的臨床重點專科。
在學科奠基人鄭樹教授和學科帶頭人張蘇展教授的帶領下，腫瘤中心長期致力于以結直腸癌為代表的各種惡性腫瘤的基礎及轉化研究和臨床綜合防治，在國內外有較大影響力。中心是衛生部大腸癌早診早治示范基地、教育部惡性腫瘤預警干預重點實驗室，組建了腫瘤多學科診治團隊，是全國胃腸腫瘤多學科診治示范中心之一。鄭樹教授和張蘇展教授先后擔任中國抗癌協會大腸癌專業委員會的主任委員，在兩位教授的帶領下中心在大腸癌早診早治領域處在國際領先水平。經過數十年的沉淀積累和開拓創新，在臨床、基礎和轉化醫療領域取得了全方位發展，曾獲得國家科技進步二等獎、三等獎，浙江省科技進步一等獎等省部級以上獎勵37項，參與及承擔多個國家級研究項目，近五年來發表SCI收錄論文128篇，主編、參編國內多個大腸癌診療規范，在國內奠定了領先者地位。
現大腸癌診治中心在職醫師61人，護士70人，醫技14人。其中高級職稱24人，博士研究生學歷44人。本中心注重人才培養和梯隊建設，以丁克峰教授和袁瑛教授為代表的多名中青年學科骨干已在國內嶄露頭角。學科已培養博士研究生170余名，碩士研究生300余名，為我國大腸癌防治事業輸送了大量優秀人才。
供稿：
浙江大學醫學院附屬第二醫院大腸癌診治中心
浙江大學醫學院附屬第二醫院腫瘤內科
陳佳琦 袁瑛
版
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聲
明
