細胞衰老是細胞停止分裂，失去增殖能力的過程。所以在一定程度上細胞衰老發揮了抑癌的功能。同時，衰老的細胞還會分泌出多種炎癥因子，被稱為衰老相關分泌表型（senescence-associated secretory phenotype ，SASP）【1】，促進腫瘤細胞的生長，清除衰老細胞會延遲腫瘤的發生【2】。
高遷移率族蛋白(High mobility group protein)是一類結合在染色質上，通過改變染色質結構來調控基因表達的蛋白【3】，包括HMGA，HMGB等亞家族。在多種腫瘤中，可以發現HMGA的高表達，并且與不良預后呈現出相關性。在細胞衰老過程中，HMGA蛋白同樣可以通過調節染色質結構促進細胞衰老【4】。然而，HMGA的靶基因以及是否與SASP是否相關尚不清楚。
NAD+在衰老和癌癥中發揮了關鍵作用【5】。在細胞衰老過程中，NAD+水平以及NAD+合成中的限速酶NAMPT表達都低【5,6】。補充NAD+的前體煙酰胺單核苷酸(nicotinamidemononucleotide, NMN)和煙酰胺核苷(nicotinamide riboside, NR)可在一定程度上抑制衰老。在腫瘤細胞中，NAMPT表達與NAD+水平升高【6】。然而，NAMPT以及NAD+是否與SASP相關也不清楚。
2019年2月19日，來自美國Wistar研究所的張如剛教授及其同事在Nature Cell Biology上發表長文NAD+ metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome【7】，揭示了在衰老的細胞中HMGA-NAMPT-NAD+信號通過增強糖酵解和線粒體呼吸促進SASP，改變了腫瘤細胞的微環境，進而可以促進腫瘤的發展。
研究者利用Ras誘導的IMR90細胞衰老模型，通過ChIP-Seq發現NAMPT是HMGA1的一個靶基因，當敲除HMGA1可以抑制衰老過程中NAMPT的上調；敲低HMGA1或NAMPT或者使用NAMPT抑制劑——FK866可以抑制SASP基因的表達；鑒于NAMPT是NAD代謝中的限速酶，研究者進一步確認了HMGA1或NAMPT敲低可以抑制糖酵解和線粒體呼吸；隨后研究者利用體內實驗證明了NAD+代謝可以促進腫瘤的發展，利用共培養實驗證明了在衰老細胞中下調HMGA1或NAMPT或者使用FK886可以抑制腫瘤細胞的增殖；接下來，研究者明確了NAD+可以通過抑制AMPK信號通路促進NF-κB的活性介導SASP。
總之，這項研究揭示了衰老細胞中，HMGA1和NAMPT可以增強NAD+代謝，促進SASP，進而刺激腫瘤細胞的生長，同時為通過靶向NAD+治療腫瘤提供了思路。
本研究的通訊作者張如剛教授指出：“我們的數據顯示，NAD水平在某種程度上會影響衰老細胞的分泌活性，從而促進腫瘤的進展。有充分的文獻證明，細胞NAD濃度在衰老過程中下降，補充NAD被視為一個新的預防衰老和與老年相關的疾病的保健品。我們的研究結果可能對這一領域有著深遠的影響”，同時還指出“這項研究通過HMGA1將細胞衰老的抑癌和促癌作用聯系在了一起”。
第一作者Timothy Nacarelli博士后說到：“針對NAMPT的聯合衰老誘導治療如化療等有可能成為新的治療癌癥的措施，而NAMPT抑制劑也正在臨床試驗中”。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41556-019-0287-4
參考文獻
1. Campisi, J. Aging, cellular senescence,and cancer. Annu. Rev. Physiol. 75, 685–705 (2013).
2. Sieben, C. J., Sturmlechner, I., van deSluis, B. & van Deursen, J. M. Two-step senescence-focused cancertherapies. Trends Cell Biol. 28, 723–737 (2018).
3. Sumter, T. F. et al. The high mobilitygroup A1 (HMGA1) transcriptome in cancer and development. Curr. Mol. Med. 16,353–393 (2016).
4. Narita, M. et al. A novel role forhigh-mobility group a proteins in cellular senescence and heterochromatinformation. Cell 126, 503–514 (2006).
5. Verdin, E. NAD(+) in aging, metabolism,and neurodegeneration. Science 350, 1208–1213 (2015).
6. Garten, A. et al. Physiological andpathophysiological roles of NAMPT and NAD metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 11,535–546 (2015).
7. Timothy Nacarell. et al. NAD+ metabolismgoverns the proinflammatory senescence-associated secretome. Nature Cell Biology. (2019)
