枸櫞酸托法替布/枸櫞酸托法替尼（通用名：Tofacitinib Citrate，商品名：Xeljanz）是由輝瑞研發的針對JAK3及JAK1的口服抑制劑，是FDA批準的首個治療類風濕關節炎（RA）的口服JAK藥物，最早于2012/11/6獲得FDA批準。有人認為該藥比肩"藥王"修美樂（阿達木單抗），其2018年銷售額為17.74億美元。
Xeljanz歷年銷售額（來源：醫藥魔方NextPharma）
不過近日輝瑞公布了一項FDA要求的藥品上市后研究A3921133的初步數據，按照風濕病學數據安全監測委員會的意思，輝瑞擬將每日兩次服用10mg劑量的患者轉移到每日兩次服用5mg的較低劑量。
上市后研究A3921133是一項持續、開放標簽、終點驅動的研究，評估兩種劑量的tofacitinib與對照組腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）的安全性，旨在評估心血管（CV）事件的風險。
據clinicaltrials.gov網站披露，該研究已經針對4400名年滿50歲、服用過穩定劑量的免疫抑制劑甲氨蝶呤、且至少有一個心血管危險因素的RA患者。試驗分為3組：治療組1接受每天兩次服用5mg劑量的tofacitinib；治療組2接受每天兩次服用10mg劑量的tofacitinib；對照組接受TNF抑制劑（阿達木單抗或依那西普）治療。
數據和安全監察委員會（DSMB）表示，與接受過TNF抑制劑治療的患者相比，接受10mg劑量tofacitinib的患者在肺栓塞發生率方面具有顯著的統計學和臨床差異；與TNFi組相比，接受每日兩次5mg劑量的tofacitinib風險-效益曲線相對平衡。
輝瑞表示，這項研究中使用較高劑量tofacitinib的結果尚未見于其他RA臨床試驗或上市后安全性數據的常規監測，包括FDA不良事件報告系統的統計分析數據庫。因此正在進行的其他類風濕關節炎，幼年特發性關節炎，銀屑病關節炎和強直性脊柱炎研究將繼續進行。輝瑞將與FDA和其他監管機構合作，在完成本研究后審查完整結果。
tofacitinib結構式
Xeljanz最早批準的劑量規格為5mg每日2次，不過FDA在2016/2/23又批準了Xeljanz的11mg每日1次緩釋劑型，為輝瑞抵御禮來baricitinib的沖擊構筑了一道屏障。
Xeljanz在不同地區獲批適應癥時間
2012年在美國被批準用于治療類風濕性關節炎（RA），2017年被批準用于治療銀屑病關節炎（PsA），2018年5月30日，FDA批準將Xeljanz適應癥擴大到用于治療中度至重度活動性潰瘍性結腸炎的成年患者。歐盟也已經批準Xeljanz用于這三種適應癥的治療。
2017年3月，國家藥品監督管理總局（原CFDA）批準Xeljanz適用于單藥或與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥（DMARD）聯合使用治療對甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性RA成年患者。
安全監測委員會提出的關于高劑量Xeljanz的擔憂引發了公眾對其他JAK抑制劑潛在安全性的質疑。就在幾天前，AbbVie宣布FDA將優先審查其用于治療成人中重度類風濕性關節炎患者JAK抑制劑upadacitinib新藥申請（NDA）。AbbVie表示，Upadacitinib預計將在2019年第三季度作出監管決定。歐洲藥品管理局也正在審查upadacitinib治療成人中重度類風濕性關節炎患者的情況。
參考資料：High Dose of Pfizer’s Xeljanz Raises Red Flag in a Post-Marketing Study
