m6A RNA甲基化轉移酶METTL3通過YTHDF2介導SOSC2轉錄后沉默促進肝癌的發展
表觀遺傳改變極大地促進了人類癌癥的發生。傳統的表觀遺傳研究主要集中在DNA甲基化，組蛋白修飾和染色質重構。
最近，RNA各種可逆的化學修飾被認為是一種新的表觀遺傳調控方式。m6A是真核生物mRNA最常見的化學修飾，在調控mRNA穩定性，剪切和翻譯方面具有重要的作用。
作者使用轉錄組測序發現了METTL3（甲基轉移酶3），一種主要的RNA N6-腺苷-甲基轉移酶，在人肝細胞癌（HCC）和多種實體腫瘤中顯著高表達。
在臨床上，METTL3的過度表達與肝細胞癌患者不良預后有關。體外實驗證明敲除METTL3會顯著抑制HCC細胞增殖，遷移及克隆形成。體內實驗證明敲除METTL3會明顯抑制HCC體內成瘤和肺轉移。
另外，使用CRISPR/dCas9-VP 64激活系統，內源性高表達METTL3會顯著促進HCC細胞在體外和體內生長。通過轉錄組測序、m6A-Seq、MeRIP-PCR，作者確定了SOCS2（細胞因子信號2的抑制因子）作為METTL3介導的m6A修飾的下游靶基因。敲除METTL3表達會消除SOCS2 mRNA m6A修飾并增強SOCS2 mRNA表達。m6A介導的SOCS2 mRNA降解是依賴于m6A“讀取器”蛋白YTHDF2。
總之，METTL3在HCC大部分高表達中,并通過m6A-YTHDF2依賴機制抑制SOCS2表達從而促進HCC進展。
因此，作者發現了在肝腫瘤發生過程中表觀遺傳改變的一種新機制。
RNA甲基化轉移酶METLLT3在肝癌組織中高表達
（轉錄組測序結果及TCGA數據庫分析）
敲除METLLT3顯著抑制肝癌細胞的增殖、克隆形成及遷移
沉默METTL3顯著抑制皮下移植瘤模型腫瘤生長及尾靜脈成瘤模型中腫瘤的肺轉移
內源性過表達METTL3促進肝癌細胞增殖、克隆形成、細胞遷移及裸鼠腫瘤生長
RNA-Seq和m6A-seq聯合鑒定SOCS2是METTL3介導的m6A修飾的下游靶基因
METTL3-m6A-YTHDF2介導SOSC3的表觀遺傳的沉默
英拜生物
