阿爾茨海默病（AD）是全球最常見及影響最廣的神經(jīng)退行性疾病之一，其是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病，病程呈慢性進行性，主要表現(xiàn)為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等癥狀。自1906年德國神經(jīng)病理學家首次發(fā)現(xiàn)癡呆患者大腦器質性改變到現(xiàn)在的一百多年里，該疾病的發(fā)病機理并未被確切理解。對于阿爾茨海默病的致病原因，一般認為與遺傳、外傷、病毒感染、年齡及其他疾病等因素相關，特征性病理改變?yōu)槌霈F(xiàn)細胞外β淀粉樣蛋白斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細胞內神經(jīng)原纖維纏結，以及神經(jīng)元丟失伴膠質細胞增生等。
盡管目前已有越來越多的AD藥物進入臨床試驗階段，但諸多制藥巨頭如羅氏、強生、默克等都相繼在AD藥物研發(fā)領域慘遭失敗。如去年，默沙東宣布將終止Verubecestat的臨床III期試驗；禮來治療AD的Solanezumab一項III期試驗失敗。且就在上個月21日，一直被寄予厚望的Aducanumab（百健與衛(wèi)材在研藥物）三期臨床試驗終止。阿爾茨海默癥歷來是新藥研發(fā)的“大坑”，1998-2014年，上百個AD藥物宣告失敗。目前FDA僅批準了5個藥物以及一個復方制劑（表1），但這些藥物僅能緩解AD癥狀，不能改善腦神經(jīng)損傷的情況。目前臨床上尚缺乏有效的AD治愈方法或藥物，因此針對AD的新藥靶點探索以及作用于新藥靶點的藥物就成為了近年來業(yè)界探索的方向。
表1. FDA批準的AD藥物
除了需要繼續(xù)深入地了解AD產(chǎn)生的機制外，迫切需要更多創(chuàng)新的治療方法和藥物為患者帶來福音。可喜的是，就在近期，來自中國的科學家相繼在國際著名學術雜志上發(fā)表關于AD治療的創(chuàng)新性研究成果，為疾病的治愈帶來了新的思路和希望。在這些令人備受鼓舞的原創(chuàng)性研究中，CST神經(jīng)科學相關抗體成功助力中國科學家找到重要發(fā)現(xiàn)。
下面讓我們一探究竟。
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昆明動物所科學家：發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病治療新的潛在治療方法和靶點
3月22日，中國科學院昆明動物研究所姚永剛課題組在阿爾茨海默病的治療研究上取得重要突破，相關成果“Activation of PPARA-mediated autophagy reduces Alzheimer disease-like pathology and cognitive decline in a murine model”發(fā)表于自噬研究領域權威期刊Autophagy上。該研究闡明了核受體過氧化物酶體α（Nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPARA）激動劑吉非羅齊和匹立尼酸的抗阿爾茨海默病分子機制。
PPARA是PPAR家族的一個成員，可通過靶向目的基因啟動子區(qū)域的PPAR反應元件從而對參與糖脂代謝以及炎癥反應的基因進行調控，從而在細胞分化、發(fā)育以及新陳代謝（糖、脂、蛋白質）中起關鍵性的作用。已有研究報道PPARA基因的遺傳變異與AD風險相關。在該研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)作為PPARA的激動劑，吉非羅齊（用于治療高血脂的藥物）和匹立尼酸，可激活自噬從而對Aβ進行清除。且這兩個藥物可顯著改善AD小鼠受損的神經(jīng)元結構與功能，并顯著提升AD模型小鼠的學習與記憶能力。因此這項研究既展示了一個新的治療策略，也發(fā)現(xiàn)了新的治療靶點。
圖示：吉非羅齊或Wy14643通過激活核受體PPARA上調自噬，激活小膠質細胞和星形膠質細胞，去除β淀粉樣蛋白，增加SYP和DLG4蛋白水平，逆轉記憶缺陷并減輕焦慮癥狀
此篇文章中，用到的CST神經(jīng)科學抗體見下表：
靶標 | 該文獻中所用 CST抗體貨號 | 名稱 |
LC3B | #3868 | |
Beclin-1 | #3495 | |
FKBP5 | #12210 | |
PSD95 | #36233 | |
GFAP | #12389 | |
β-Amyloid | #8243 | |
Aβ-42 | #14974 | |
Aβ-40 | #12990 |
2
軍事醫(yī)學研究院：可用于干預阿爾茨海默病的新藥物
2月27日，軍事醫(yī)學研究院腦科學研究中心袁增強課題組在AD研究上取得重要發(fā)現(xiàn)，相關成果發(fā)表在在Science Advances雜志上（題目：Sodium rutin ameliorates Alzheimer’s disease–like pathology by enhancing microglial amyloid-β clearance）。該研究發(fā)現(xiàn)，自然界中廣泛存在的黃酮類化合物蘆丁，可以特異地靶向大腦中的小膠質細胞，改善小膠質細胞的能量代謝狀態(tài)，同時提高小膠質細胞吞噬受體的表達，增強小膠質細胞對Aβ的清除，從而延緩AD的病理進程。
已有證據(jù)表明，在遲發(fā)性阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白吞噬和清除功能受損是一種常見的表型。蘆丁(槲皮素-3-蕓香苷)是一種在某些病理情況下具有不同的生物學功能天然黃酮類化合物。其衍生物蘆丁鈉（NaR，蕓香苷鈉）可通過增加小膠質細胞吞噬相關受體的表達水平來促進小膠質細胞對Aβ的清除。此外，NaR促進了從無氧糖酵解到線粒體OXPHOS(氧化磷酸化)的代謝轉換，這可以為小膠質細胞提供足夠的能量(ATP)來清除Aβ。因此，NaR給藥可以減輕神經(jīng)炎癥，增強線粒體氧化磷酸化和小膠質細胞介導的Aβ清除，改善突觸可塑性損傷，最終逆轉空間學習和記憶缺陷。
圖示：NaR增加小膠質細胞吞噬作用相關受體的表達和再循環(huán)，從而促進Aβ吞噬作用。同時，NaR增強線粒體TCA循環(huán)和線粒體氧化磷酸化，為吞噬Aβ提供足夠的能量。NaR治療增強小膠質細胞向斑塊的募集，促進α-淀粉樣蛋白的攝取和清除，降低α-淀粉樣蛋白的負荷，最終改善阿爾茨海默病小鼠的病理進展
此篇文章中，用到的CST神經(jīng)科學抗體見下表：
靶標 | 文獻中所用 CST抗體貨號 | 名稱 |
APP | #2452 | |
Mer | #9178 | |
Presenilin 2 | #9979 | |
PEN2 | #8598 | |
Nicastrin | #5665 | |
BACE | #5606 |
值得注意的是，以上兩項研究都把焦點集中在腦內重要的免疫細胞—小膠質細胞上。其是定位于腦內的吞噬細胞，廣泛地分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個部位。近年來，它作為一種獨立的細胞成分，尤其是在許多病理情況下的作用受到越來越多的重視。研究者希望通過對其的功能和反應機制的了解，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損傷和炎癥等治療提供更多的線索或希望。以下是小膠質細胞正常及疾病相關狀態(tài)下的若干標記物示意圖，CST提供相應產(chǎn)品供您使用。
以下是小膠質細胞正常及疾病相關狀態(tài)下的若干Marker圖譜，CST提供相應產(chǎn)品供您使用。
圖示：小膠質細胞生理、病理狀態(tài)下的標記Maker
?點擊此處查看、下載完整的神經(jīng)元和膠質細胞標記圖譜
中國是人口大國，隨著老齡化越來越嚴重，阿爾茨海默病影響的人也會越來越多。國內眾多研究機構及藥廠正在深入研究AD的致病機理及新的治療方法。去年7月17日，由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)的治療阿爾茨海默癥新藥“甘露寡糖二酸（GV-971）”順利完成臨床III期試驗。這是全球首個基于多靶點協(xié)同機制的抗阿爾茨海默癥藥物。此次試驗完成，意味著該新藥研制已經(jīng)邁過了最關鍵的一步。盡管研究AD藥物的任務十分艱巨，但是，中國研究者秉著鍥而不舍、不屈不撓的精神，勇于創(chuàng)新，取得了可喜可賀的豐碩成果。CST深深扎根中國，愿與科學家們一道為早日攻克AD助上一臂之力！
參考文獻：
1. J Toxicol. 2012;2012:187297.
2. Sci Adv. 2019 Feb 27;5(2):eaau6328.
3. Autophagy. 2019 Mar 22.
