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阿爾茨海默病（AD），是一種慢性神經退行性疾病，通常隨著時間的推移開始緩慢并逐漸惡化，這是60-70％的癡呆病例的原因。最常見的早期癥狀是難以記住最近發生的事件。隨著疾病的進展，癥狀可能包括語言問題，情緒波動，失去動力，不管理自我護理和行為問題。
人們對阿爾茨海默病的病因了解甚少。大約70％的風險被認為是遺傳性的，通常涉及許多基因。其他風險因素包括頭部受傷，抑郁和高血壓病史。除了已確定遺傳差異的1％至5％的病例外，大多數阿爾茨海默病病例的病因仍然大部分未知，主要有以下假說：
【1】遺傳假說：根據雙胞胎和家庭研究的綜述，阿爾茨海默病（及其記憶成分）的遺傳遺傳率在49％至79％之間。大約0.1％的病例是家族性的常染色體（非性連鎖）顯性遺傳，在65歲之前就已發病。這種疾病形式被稱為早發型家族性阿爾茨海默病。大多數常染色體顯性家族性AD可歸因于三種基因之一的突變：編碼淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）和早老素1和2的基因。大多數阿爾茨海默病病例沒有表現出常染色體顯性遺傳，被稱為散發性AD，其中環境和遺傳差異可能成為危險因素。最著名的遺傳風險因素是載脂蛋白E（APOE）的ε4等位基因的遺傳。40％至80％的AD患者至少有一個APOEε4等位基因。 APOEε4等位基因在雜合子中將該疾病的風險增加三倍，在純合子中增加15倍。另外，TREM2基因與患阿爾茨海默病的風險相關，高出3到5倍。
【2】膽堿能假說：目前最常用的藥物療法所依據的是膽堿能假說，其提出AD是由神經遞質乙酰膽堿的合成減少引起的。膽堿能假說尚未得到廣泛支持，主要是因為用于治療乙酰膽堿缺乏癥的藥物治療并不十分有效。
【3】淀粉樣蛋白假說：1991年，淀粉樣蛋白假說認為細胞外淀粉樣蛋白β（Aβ）沉積是該疾病的根本原因。在2009年，該理論得到了更新，表明β-淀粉樣蛋白的近親，而不一定是β-淀粉樣蛋白本身，可能是該疾病的主要罪魁禍首。該理論認為，淀粉樣蛋白相關的機制可以在早年生命的快速生長階段修復大腦中的神經元連接，這可能是由于晚年與衰老相關的過程引起的，導致阿爾茨海默病的神經元萎縮。2017年初，由于一個獨立的小組發現“幾乎沒有找到積極的臨床效果”，因此停止了verubecestat試驗，該試驗抑制負責產生β-淀粉樣蛋白的β-分泌酶蛋白。
【4】Tau假設：在阿爾茨海默病中，tau蛋白的變化導致腦細胞中微管的分解。tau假說提出tau蛋白異常引發疾病級聯。在該模型中，過度磷酸化的tau開始與tau配對， 最終，它們在神經細胞體內形成神經原纖維纏結。當這種情況發生時，微管就會崩解，破壞細胞骨架的結構，從而使神經元的運輸系統崩潰。 這可能首先導致神經元之間的生化通信失敗，然后導致細胞死亡。
2015年，全球約有2980萬人患有AD。它通常始于65歲以上的人群，盡管4-5％的病例是早發性阿爾茨海默氏癥。它影響了大約6％的65歲及以上的人。2015年，癡呆癥導致約190萬人死亡。它最初由德國精神病學家和病理學家Alois Alzheimer在1906年描述，后來以其命名，AD是經濟上最昂貴的疾病之一。
阿爾茨海默病（AD），是一種慢性神經退行性疾病，通常隨著時間的推移開始緩慢并逐漸惡化，這是60-70％的癡呆病例的原因。2015年，全球約有2980萬人患有AD。它通常始于65歲以上的人群，盡管4-5％的病例是早發性阿爾茨海默氏癥。它影響了大約6％的65歲及以上的人。2015年，癡呆癥導致約190萬人死亡。越來越多的證據表明，淀粉樣蛋白假說認為細胞外淀粉樣蛋白β（Aβ）沉積是該疾病的根本原因。故阻斷淀粉樣蛋白β（Aβ）的產生，能否治療阿爾茨海默病，不是很清楚。Verubecestat是一種口服β位點淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE-1）抑制劑，可阻斷淀粉樣β蛋白（Aβ）的產生。在涉及由阿爾茨海默病引起的輕度至中度癡呆患者的試驗中，該藥物不能起作用。然而，在輕度至中度癡呆階段開始治療可能在疾病過程中為時已晚。為了改善這種結果，有必要知道verubecestat是否可以減緩阿爾茨海默病前驅期患者的疾病進展。
2019年4月11日，Michael F. Egan等人在國際頂級醫學期刊新英格蘭醫學雜志NEJM在線發表題為“Randomized Trial of Verubecestat for Prodromal Alzheimer’s Disease”的臨床研究論文，該研究是一項隨機，雙盲，安慰劑對照，為期104周的試驗，以評估每天12毫克和40毫克劑量的verubecestat，與安慰劑相比，是否能改善前驅期阿爾茨海默病患者的癥狀。糟糕的是，Verubecestat沒有提高前驅阿爾茨海默病患者癡呆的臨床評分，一些措施表明接受verubecestat的患者的認知和日常功能比服用安慰劑的患者更差。
另外，David S. Knopman在醫學期刊新英格蘭醫學雜志NEJM（IF=79）在線發表題為“Preliminary Results of a Trial of Atabecestat in Preclinical Alzheimer’s Disease”的臨床研究論文，表明Atabecestat（BACE抑制劑，強生公司開發）的效果還不如安慰劑組，結果讓人非常的沮喪。
最后，NEJM雜志對于該研究發表了題為“Lowering of Amyloid-Beta by β-Secretase Inhibitors — Some Informative Failures”的點評文章，認為“一些試驗失敗，是因為實驗性治療與對照或標準干預沒有區別，或者是不可接受的副作用而失敗，然而這一次， 這2項治療使患者的癥狀更加惡化。”公眾號后臺回復“2019041501”可免費下載這3項研究論文的原文
阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白假說提出，大腦中淀粉樣蛋白-β（Aβ）的積累引發了tau相關的神經原纖維纏結，神經炎癥和神經元變性的擴散。當淀粉樣前體蛋白（APP）被切割時產生Aβ：依次通過β-位點APP裂解酶1（BACE-1;也稱為β-分泌酶）和γ-分泌酶，抑制BACE-1可能通過減少Aβ的產生和限制沉積來減緩阿爾茨海默病的進展。
Verubecestat是一種BACE-1抑制劑，可使健康人和阿爾茨海默病患者的腦脊液中Aβ水平降低60％以上。 Verubecestat還抑制BACE-2，這是一種具有不確定生理功能的酶。盡管BACE-2在健康人的大腦中存在水平較低，但其在阿爾茨海默病患者中的表達增加。盡管有抑制作用，但verubecestat試驗并未顯示輕度癡呆-阿爾茨海默病患者的疾病進展減緩。然而，在輕度至中度癡呆階段開始治療可能在疾病過程中為時已晚。為了改善這種結果，該研究以確定verubecestat是否可以減緩阿爾茨海默病前驅期患者的疾病進展，特征是輕度認知障礙，伴有腦淀粉樣蛋白水平升高，這一階段是在阿爾茨海默病引起的癡呆之前，但在淀粉樣蛋白沉積開始數年后發生。
該研究是一項隨機，雙盲，安慰劑對照，為期104周的試驗，以評估每天12毫克和40毫克劑量的verubecestat與安慰劑相比的臨床效果：患有記憶障礙和腦淀粉樣蛋白水平升高但病情嚴重的患者（不符合癡呆癥的病例定義），主要結果是臨床癡呆評定量表 - CDR-SB （CDR-SB;評分范圍從0到18，評分越高表明認知和日常功能越差）從開始到第104周的變化。次要結果包括認知和日常功能的其他評估。
該研究共有1454名患者入組，指定485名患者接受verubecestat，劑量為每天12毫克（12毫克組）；484名患者接受verubecestat，劑量為每天40毫克（40毫克組），485名患者接受安慰劑（安慰劑組）。共有234名患者（12毫克組），231名患者（40毫克組）和每組239名患者（安慰劑組）分別完成了104周的試驗方案。
CDR-SB評分中從開始到第104周的估計平均變化在12mg組中為1.65，在40mg組中為2.02，在安慰劑組中為1.58，表明較高劑量組的結果比安慰劑組更差。在12mg組，40mg組和安慰劑組中，估計阿爾茨海默病引起的癡呆進展率分別為每100患者年24.5,25.5和19.3事件。不同事件在verubecestat組中比在安慰劑組中更常見。
Verubecestat沒有提高前驅阿爾茨海默病患者癡呆的臨床評分，一些措施表明接受verubecestat的患者的認知和日常功能比服用安慰劑的患者更差。
