2019年4月15日，中科院上海藥物研究所楊財廣課題組與美國希望之城貝克曼研究所陳建軍課題組和佛羅里達大學錢志堅課題組合作，在 Cell 子刊 Cancer Cell 雜志發表題為：Small-molecule Targeting of Oncogenic RNA Demethylase FTO in Acute Myeloid Leukemia 的最新研究論文。在化學干預RNA甲基化（m6A）修飾方向上取得新進展。
靶向DNA甲基化酶或者組蛋白修飾酶的數個新藥獲批用于治療癌癥，表觀遺傳學影響基因表達的化學干預研究已經成為國際上藥物新靶標研究的活躍領域。以m6A修飾為核心內容的表觀轉錄學研究尚處于早期階段。發現高質量化學探針，靶向性干預m6A修飾，不但可以加速表觀轉錄學基礎研究，同時將推動m6A調控蛋白質的靶標成藥性確證，在生命科學和新藥發現領域同時展現重要科學意義。
2011年，FTO（脂肪組織與肥胖相關蛋白質）被確證為調控RNA甲基化修飾的去甲基化酶。這一發現揭示了細胞內m6A修飾是動態可逆的過程，掀起了m6A修飾及其調控蛋白質生物學研究熱潮，逐步形成了以m6A修飾為核心內容的表觀轉錄學研究新方向。最近發現，Fto基因是白血病、乳腺癌、成膠質細胞腦瘤等癌癥發生的重要致癌基因之一。國際上，高質量的FTO抑制劑及其干預m6A修飾在抗腫瘤靶標成藥性的研究尚處于早期探索階段。
該研究以急性髓細胞白血病（AML）亞型中高表達的FTO為靶標，根據FTO識別m6A修飾底物的分子機制等特點，應用基于晶體結構的化合物設計、合成優化等手段，獲得FTO小分子抑制劑。該化合物選擇性抑制AML細胞中FTO的去甲基化功能，上調AML關鍵基因mRNA上m6A修飾，增加抑癌蛋白質例如ASB2和RARA的豐度，降低促癌蛋白質例如MYC和CEBPA的豐度，從而抑制AML細胞增殖，并且在PDX小鼠模型上展現抗白血病的治療效果。
此項研究從分子以及細胞層面上較充分表征了FTO抑制劑的選擇性和靶向性，但其細胞內的作用機制尚需深入探索。由于FTO以及m6A修飾在實體瘤中也發揮關鍵的調控作用，該項研究針對RNA去甲基化酶FTO能否作為抗腫瘤藥物靶標實現了藥理功能確證，指明了分子靶向性干預m6A修飾從而影響基因表達來實現抗腫瘤的研究新方向。
通訊作者：楊財廣（中科院上海藥物研究所）、陳建軍（貝克曼研究所）、錢志堅（佛羅里達大學）
