由唐氏綜合癥人來源的干細胞產生的 “3D人腦類器官”模型
（徐冉杰提供）
通常嬰兒出生時攜帶46條染色體，但患有唐氏綜合征的嬰兒會多出一條21號染色體，這會改變嬰兒身體和大腦的發育方式，從而導致精神及生理上的問題。根據美國疾病控制中心的數據，全球每1000 到1100名嬰兒中就有一人患病唐氏綜合癥。在美國，它是診斷出的最常見的染色體病癥，每年大約有6000名唐氏嬰兒出生。作為神經發育缺陷及認知障礙性疾病，唐氏綜合征與抑制性和刺激性神經傳遞失衡有關，因此了解失衡背后的分子機制，有利于唐氏綜合征的治療。
2019年5月23日，美國羅格斯大學江鵬團隊在Cell Stem Cell上發表文章OLIG2 Drives Abnormal Neurodevelopmental Phenotypes in Human iPSC-Based Organoid and Chimeric Mouse Models of Down Syndrome，使用基于干細胞的疾病模型研究與唐氏綜合癥患者記憶受損相關的基因。
誘導多能干細胞類似于胚胎干細胞，可以發育成許多在早期生長和發育過程中的不同類型的細胞，包括腦細胞，可以作為藥物開發和疾病模型的有用工具。研究人員收集了唐氏綜合癥患者的皮膚細胞，并將這些皮膚細胞通過基因重編程逆轉為人源誘導多能干細胞（hiPSCs）。利用多能誘導干細胞，研究人員開發了“3D人腦類器官模型”，它可以模擬人類大腦的早期發育。同時，他們還開發了“人源小鼠嵌合腦”，在小鼠出生當天內將干細胞分化出的人腦細胞植入小鼠大腦。他們發現可以維持大腦功能穩定的抑制性神經元在唐氏病人來源的兩種模型中都過量產生，并造成成年小鼠的記憶受損。他們還發現OLIG2基因在這些效應中起關鍵作用，抑制OLIG2的表達和有效的改善這些癥狀。
總之，該研究證明通過在出生前針對關鍵基因的干預，有望逆轉胚胎大腦異常發育和改善出生后認知功能從而用來幫助治療唐氏綜合征。同時，“3D人腦類器官”模型和“人源小鼠嵌合腦” 模型的組合也可用于研究其他神經發育疾病，例如自閉癥。另外，因為唐氏綜合征患者常會有早發性阿爾茨海默病， 這個模型也有望可以幫助科學家更好地了解阿爾茨海默病的發病機制。
通訊作者羅格斯大學細胞生物學和神經科學系助理教授江鵬表示“我們的研究結果表明，OLIG2基因是一個是潛在的優秀的產前治療靶點，靶向抑制OLIG2表達能夠逆轉唐氏綜合征相關胚胎時期大腦的異常發育以及重新平衡大腦中兩種關鍵的神經元-興奮和抑制神經元。由于興奮和抑制神經元的平衡對大腦的發育和功能至關重，產前靶向OLIG2治療可能會改善病人出生后的認知功能”。
據悉，該研究的第一作者是江鵬實驗室博士后徐冉杰。共同作者包括江鵬實驗室前博士后Hyosung Kim；羅格斯大學細胞生物學和神經科學系教授Ronald P. Hart; 羅格斯大學伍德約翰遜醫學院神經科學與細胞生物學系副教授龐志平；龐志平實驗室前博士后JingJing Liu。德克薩斯大學健康科學中心，肯特州立大學和內布拉斯加大學醫學中心的研究人員也做出了貢獻。
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https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.04.014
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