中南大學湘雅醫院
楊天倫教授，中南大學湘雅醫院內科二級教授、一級主任醫師、醫學博士、留美博士后、博士生導師、中南大學湘雅醫院心內科主任、現擔任大內科教學主任……
??近年來，心血管疾病等慢性病逐漸成為危害國民健康的主要疾病。近20年，在循證醫學的模式下，多種心血管疾病的治療思路與治療模式均產生了重大轉變，從單一縱向的治療模式轉換為神經—內分泌的聯合治療模式，使病死率不斷下降。但是，心血管疾病的患病率仍持續增長，成為威脅人類健康的最主要的疾病之一。因此，能量代謝障礙學說應運而生。心臟是人體的發動機，而衰竭的心臟被稱作“缺失了燃料的發動機”，心肌能量代謝障礙被認為是多種心血管疾病發生和發展的關鍵因素。
只有保障心肌能量代謝，才可維系發動機的正常運轉。
1 心肌能量代謝過程
??心臟維持全身血液循環，其收縮和舒張都是主動耗能過程，因此能量消耗居所有器官之首[1]。心肌細胞可以利用游離脂肪酸(free fatty acid, FTA)、葡萄糖、丙酮酸和氨基酸等多種能源物質，通過線粒體、肌紅蛋白、細胞色素的氧化磷酸化等途徑產生約90％能量[2－3]，以ATP和磷酸肌酸的形式貯存起來。研究發現衰老的心臟由于心室形態及心室容量等結構的變化，導致單位體積內氧分壓降低；同時衰老的心肌細胞出現線粒體形態及數量異常，體積減小，氧化功能減退，這些可能是導致心肌能量代謝障礙的重要原因。
2 影響心肌能量代謝的因素
2.1 線粒體結構和功能異常
??線粒體是產生維持基礎代謝能量的主力軍，是有氧氧化、β氧化、三羧酸循環、氧化呼吸鏈、氧化磷酸化等的反應場所。心肌細胞是人體內線粒體含量最高的細胞，任何線粒體功能的細微缺陷都會導致ATP生成不足，繼而影響心臟功能[4]。線粒體在產生ATP的同時可產生活性氧自由基（ROS），過多的ROS可損壞心肌細胞膜的通透性，造成心肌細胞的死亡；線粒體DNA的突變可導致相應線粒體蛋白的突變，可導致異常的線粒體代謝信號、Ca2+轉運以及細胞凋亡通路的激活。已經證實，線粒體和其他細胞成分之間的翻譯后修飾是線粒體病變的主要機制[5－6]。增加對線粒體功能的了解并正確認識線粒體以及細胞內的各種結構和亞結構功能障礙的病理生理意義有著非常重要的作用，有助于最終認識心肌細胞內穩態的維持。
2.2 電解質紊亂
??心臟正常的能量代謝需要多種電解質的參與，因此電解質的紊亂可引起能量代謝障礙。葡萄糖的氧化代謝、心肌電活動等均需依靠Na+_K+_ATP酶泵的活性來維持；H+濃度與內環境穩態密切相關，酸中毒時可影響高能磷酸鹽代謝，抑制糖酵解中的主要限速酶，減慢糖酵解，抑制脂肪水解和動員，影響肌質網對Ca2+的攝取，影響心肌的松弛過程[7]。
3 心肌能量代謝在心衰中的異常改變
3.1 底物選擇性利用變化
??在正常情況下心肌的能量代謝過程中，葡萄糖、脂肪酸等底物均可被充分利用，但與底物的濃度、代謝產物的多少，供氧是否充足等有關[8－10]。在心衰的早、中期底物選擇無明顯改變，而在后期對脂肪酸的利用顯著下降，主要依賴于葡萄糖。亦有報道稱，缺氧可導致機體對氨基酸的利用代償性增加。
3.2 線粒體功能及數目變化
??線粒體是能量代謝、產生和儲存的重要場所，其功能正常與否，直接影響能量代謝的順利進行。呼吸控制比(respiratory control ratio, RCR)是反映線粒體功能的參數之一，可用于衡量線粒體對氧的利用程度[13]。研究表明[14]，心衰患者心肌線粒體RCR值較正常時顯著降低；胞漿中過多Ca2+在心肌細胞內的濃度持續升高，導致內膜氧化損傷。據報道[15]，在心衰的早期或代償期，心肌線粒體可能代償性增加；在后期，線粒體數量顯著減少，加劇了能量代謝障礙；同時，部分電子傳遞鏈活性下降，進一步阻礙線粒體內氧化磷酸化的正常進行[16]
3.3 代謝酶表達變化
??參與心肌能量代謝的3種主要酶類包括糖酵解酶、復合體合成酶和脂肪酸酶。發生心衰時，心肌細胞通過無氧糖酵解產能增加；中、后期時，由于呼吸鏈受到損傷，ATP產生顯著減少，表現為復合體合成酶表達下調[17]。脂肪酸在線粒體中進行β氧化的限速酶屬于脂肪酸酶類，心衰時其表達顯著下降，β氧化產能顯著降低[18]。
4 能量代謝障礙與疾病
4.1 心肌缺血
??心肌缺血是指心臟的血液灌注減少，此時心臟需要快速地適應氧和底物供應的限制[19]，經歷從有氧到無氧的代謝過程。冠脈血流下降30％～60％時，心肌仍以耗氧較多的游離脂肪酸作為能量的主要來源[20]。當血流完全阻斷時，氧化磷酸化合成ATP的過程停止，糖酵解成為心肌細胞惟一的能量來源，導致ATP產生效率降低，脂肪酸代謝的中間產物蓄積，影響細胞膜屏障作用和轉運功能，抑制心肌功能[21]。心肌缺血引起心肌能量代謝改變，對心肌產生不可逆損害，是導致慢性心衰的重要病因。
4.2 心律失常
??老年人心衰患者常發生心律失常，多因心肌能量代謝紊亂導致電生理失衡導致，而心律失常又可以增加心衰和腦卒中風險[22]。近些年來，線粒體功能障礙在心律失常的發生和維持過程中的作用逐漸受到重視。研究顯示[23]，心房肌細胞內ATP水平與房顫持續時間呈反比。由此可推測，心肌代謝、重構可導致心律失常、心肌破壞，壞死心肌引起更嚴重的心律失常。
4.3 心臟瓣膜病
??瓣膜疾病常可出現心腔擴大、室壁增厚，許多患者可最終發展為心衰。心腔擴大導致單位毛細血管數目、單位心肌氧供減少，衰竭心肌ATP酶的活性降低，從而加劇心肌功能惡化。同時，心衰患者體內神經內分泌系統過度激活[24]，導致左室重構，加重心肌損傷、心功能惡化。
4.4 其他疾病
??老年人還常合并高血壓、糖尿病、貧血、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟疾病等疾病，從多方面影響了心肌能量代謝[25]。
5 代謝性治療
??與傳統心血管疾病的治療模式不同，代謝性治療是在不改變心率、血壓、冠脈血流等血流動力學的前提下通過改變心肌能量代謝過程使心肌細胞獲得更多能量物質，滿足心肌細胞的生理需要的治療模式。
5.1 調整底物構成比
??由于糖酵解氧利用率高，故抑制脂肪酸代謝、促進糖代謝可有效改善心肌供能。其中，煙酸可抑制脂肪組織內甘油二酯酶活性，抑制脂肪組織動員[26]；肉毒堿酯酰轉移酶（CPT－I）抑制劑可抑制FFA的攝取，減少心肌脂肪酸的β氧化；左旋肉毒堿如左卡尼汀，可促使線粒體攝取堆積的脂酰CoA，恢復腺嘌呤核苷酸轉位酶的活性，促進氧化磷酸化，促使心肌能量生成，補充外源性核糖可增加腺嘌呤核苷酸的合成，改善心肌缺血耐量[27－28]；β氧化抑制劑如曲美他嗪(TMZ)可通過抑制脂肪酸代謝產生的的乙酰輔酶A，直接刺激葡萄糖氧化，抑制脂肪酸β氧化，減輕H+和乳酸的產生及堆積，減輕心肌細胞內Ca2+超載，顯著提高心臟效率[29－30]，其療效已獲大量臨床證據支持[31]。張博等[32]將100例心衰患者分為觀察組和對照組，分別予常規治療和加TMZ治療，3個月后觀察組左室射血分數上升，左室舒張及收縮末徑縮小，血漿腦鈉肽下降，改善情況顯著優于對照組。
5.2 增加ATP合成
??心衰患者體內ATP含量較正常人少30－40％[33－34]，磷酸肌酸水平也顯著下降，ATP合成通過氧化磷酸化過程完成，故可通過刺激心肌細胞氧化磷酸化而增加ATP合成，從而改善心肌能量供應。輔酶Q10作為電子傳遞的載體，可促進ATP合成；補充外源性磷酸肌酸可迅速達到有效濃度，提高心肌高能磷酸化合物的水平和能量儲備，穩定心肌細胞磷脂膜以抵抗ROS的損害，保護心肌細胞，改善心肌細胞的舒縮功能[35－36]。
5.3 其他療法
??有研究表明，粒細胞集落刺激因子(G－CSF)可動員內皮祖細胞至梗死區心肌，增加缺血區血管密度，改善血供，從而改善心功能。對于合并缺血性心肌病或心律失常的心衰患者，G－CSF可刺激心肌細胞Na+－K+－ ATP酶，維持細胞膜正常電生理平衡，減少心律失常的發生，改善能量供應。1,6－二磷酸果糖可增加磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，增加細胞膜的穩定性，促進K+內流，改善心肌收縮和舒張功能。中成藥如復方丹參滴丸，可使抑制脂肪酸代謝，促進葡萄糖氧化，可促進能量輸出增加，ROS產生減少，從而發揮細胞保護及抗心肌缺血的作用[37]。
6 總結與展望
?目前多種心血管疾病的治療已有不少進展，治療的目的不僅是改善臨床癥狀，改善心功能，而且是延長生存率，減少致死率和致殘率。能量代謝調控方面的研究指導通過調控細胞生物呼吸鏈的傳遞和線粒體的生成，進而調控線粒體的能量代謝，作為防治能量代謝性疾病的主要手段，但是仍亟待進一步探索。
