在2019年中國臨床腫瘤學年度進展研討會（BOC）上，拓麥有幸采訪了上海同濟大學附屬東方醫院李進教授，就近兩年結直腸癌領域的最新進展做了介紹。

目前研究方向主要有以下四個方面：

一、尋找新的腫瘤分子標記物，如PD-L1高表達、MSI-H/dMMR等。一般來說，MSI-H/dMMR意味著體細胞過度突變，腫瘤表達出很多新抗原，這使得腫瘤更容易被免疫系統所識別，進而激活發揮殺傷功能的機會，它們往往預示著免疫的療效較好，但目前也發現某些基因突變會導致免疫治療無效甚至促進腫瘤的進展。

二、與化療聯合。免疫與化療的協同作用是多方面的，化療可通過增強腫瘤細胞免疫原性、去除免疫抑制以及調節免疫應答反應等多方式增強免疫治療效果；另外，免疫治療能夠逆轉腫瘤細胞的化療耐藥型，從而提高腫瘤細胞的化療藥物的敏感性，降低化療的毒性作用。

三、與免疫調控藥物聯合，如IPI單抗。目前研究顯示，PD-1/PD-L1單抗聯合CTLA-4單抗的雙免疫阻斷的作用機制主要是兩者分別作用于免疫調節的啟動及效應階段，可發揮協同作用，但兩者劑量的使用以及如何降低毒性反應，還在進一步探索中。

四、與其他靶向藥物聯合。以往有與MET抑制劑、HER2抑制劑及PI3K抑制劑聯合應用的探索，而最近與VEGFR抑制劑聯合應用也獲得突破。VEGFR在消化系統腫瘤中高表達，特別是在調節性T細胞表面發揮著重要作用，它可增強調節性T細胞的功能，從而抑制殺傷性T細胞的活性，幫助免疫逃逸。

另外，在最新的小鼠動物實驗中發現：瑞戈非尼不僅能降低調節性T細胞的活性，還能夠增強巨噬細胞的吞噬功能，從兩條通路上增強PD-1單抗的療效。所以在本次會議上公布的瑞戈非尼聯合納武利尤單抗在MSS型晚期腸癌的末線治療，兩者聯合創造出40%的ORR，PFS也得到了明顯延長，未來期望該研究能擴展到大型的II期和III期研究，重復出I期陽性結果。

胃癌和腸癌后線治療中，最重要的兩個靶向藥物都是抗血管生成藥物。胃癌的三線治療藥物是阿帕替尼，腸癌的三線治療藥物是瑞戈非尼和呋喹替尼，這三個藥都是抗VEGFR-2的藥物。

胃癌方面，從以往研究來看，納武利尤單抗治療不可切除晚期或復發胃/胃食管交界處癌患者III期臨床研究延長患者生存一個月，阿帕替尼用于晚期難治性胃癌延長2.5個月生存期，若兩者聯合起來，至少應該是“1+1=2”的效果，甚至是“1+1＞2”的效果。

大腸癌方面，從以往研究來看，瑞戈非尼三線治療轉移性結直腸癌可延長2.5個月生存期，呋喹替尼治療二線及以上標準治療失敗后的轉移性結直腸癌患者可延長2.7個月生存期。未來，兩者分別聯合PD-1/PD-L1與瑞戈非尼/呋喹替尼單藥治療頭對頭比較，如果能使腸癌三線的患者PFS延長5個月甚至8個月，那么總生存期將超過10個月，這將是一個重大的突破。

呋喹替尼是中國一個的具有自主知識產權的產品，是我們民族制藥企業開發出來的產品。而本次報道的FRESCO研究是一項中國的多中心隨機雙盲安慰劑對照III期臨床試驗，評估了呋喹替尼在二線及以上標準治療失敗后的轉移性結直腸癌患者中的療效和安全性。

FRESCO研究是一項中國的多中心隨機雙盲安慰劑對照III期臨床試驗，評估了呋喹替尼在二線及以上標準治療失敗后的轉移性結直腸癌患者中的療效和安全性。

共416例患者按2：1比例隨機分配接受呋喹替尼（n=278）+最佳支持治療或安慰劑+最佳支持治療（n=138）。結果顯示，呋喹替尼可顯著延長患者的中位OS 2.7個月，其中兩組的中位OS分別為9.3個月和6.57個月（P<0.001）；兩組的中位PFS分別為3.71個月和1.84個月（P<0.001）；兩組的ORR分別為4.7%和0（P=0.012），兩組的DCR分別為62.2%和12.3%（P<0.001）。

這是目前為止抗血管生成藥物在腸癌中的最優結果，也希望中外的藥物研發單位能夠與和記黃埔醫藥積極合作，在其他腫瘤方面做出更多的探索。特別是剛才所提到呋喹替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼等小分子抗血管生成靶向藥物，當它們與PD-1/PD-L1單克隆抗體聯合時，兩者的療效可以顯著提高。

以往研究中，PD-1/PD-L1單克隆抗體在胃腸癌三線的單藥使用，客觀緩解率為15%左右，小分子抗血管生成靶向藥物的客觀緩解率不足5%，而在本次大會報道的REGONIVO研究中，納武利尤單抗聯合瑞戈非尼的總體客觀緩解率（ORR）為40%（95%CI，26～55），疾病控制率（DCR）為88%（95%CI ，76～96），中位無進展生存（PFS）為6.3個月，創造了一個歷史新高，所以也希望這個結果能夠拓展至其他小分子靶向藥物。