2019 ASCO的結直腸癌繼續教育專場圍繞結直腸癌進行了全方位的討論，美國密歇根大學的Christine M. Veenstra教授的專題主要涉及結直腸癌術后隨訪，看似簡單，實際爭議無數，仍需更多研究。講座中Veenstra教授介紹了4項大型監測隨訪方案的研究，包括FACS、GILDA、Colofal和聯盟工作組研究；簡單回顧了美國和歐洲的監測隨訪指南；最后討論了一些未來可能納入指南的監測隨訪策略。
4項大型監測隨訪研究
結直腸癌術后隨訪中面臨的問題
1/3非轉移性結直腸癌在完成治愈性治療后會出現復發，而且多數復發發生在術后3年內，90%發生在5年內。因此現有理論認為，通過3~5年的CEA和影像學檢查的強化監測隨訪，可更早地發現無癥狀復發，無癥狀復發更有可能進行根治性手術治療，因此強化監測隨訪可能會使總生存獲益。然而數據真的支持這一理論嗎？
自20世紀80年代開始，已有超過15項關于低強度和強化監測隨訪的研究，多項meta分析顯示強化監測隨訪與總生存獲益相關，絕對生存獲益9%~13%。然而這些研究太古老且跨越20年，此期間大腸癌治療方案已發生巨大變化，納入的研究對象完全不同，因此很難進行研究間的比較。而且研究中的監測隨訪策略并未標準化，某些研究中的所謂低強度監測隨訪在其他研究中被視為強化監測隨訪，反之亦然。而且目前治療前的分期和影像學檢查手段已有了巨大的進步，那些在以前研究中的監測隨訪階段發現的所謂復發，有許多其實是最初診斷中未被確認的轉移性疾病。2007年的一項Cochrane分析顯示，強化監測隨訪與總生存獲益相關，但該分析2016年更新時納入最新研究數據后發現，強化監測隨訪沒有任何生存獲益。
以下將著重討論4項有關監測隨訪策略的研究，其中3項是隨機對照研究，一項是回顧性隊列研究，4項研究總計納入超過13000名術后的結直腸癌患者。
FACS研究
第一項 FACS研究，以3~5年CEA和CT隨訪監測結直腸癌復發，2014年結果發表于JAMA。這是一項2×2隨機對照研究，2003~2009年間招募超過1200名患者，隨訪至2012年。患者來自英國39個醫學中心，各中心可為復發者提供手術治療，入組的Ⅰ~Ⅲ期結直腸癌患者須完成治愈性治療，手術切緣陰性，肝臟CT或MRI和胸部CT證實無殘留疾病，術后CEA≤10 ug/L，患有遺傳性大腸癌者不符合入組要求?；颊唠S機分入4組，其中3組定義為強化監測隨訪，第一組CEA隨訪5年，可在12~18個月時胸腹盆腔CT一次；第二組只進行胸腹盆腔CT檢查；第三組結合CEA和胸腹盆腔CT檢查，隨訪5年；第四組為低強度監測隨訪，12~18個月時胸腹盆腔CT一次。
研究主要終點是治愈性手術后至少隨訪5年的復發情況，次要終點是總死亡率、結直腸癌特異性死亡率和檢測到復發的時間。結果顯示，16%復發，2/3通過定期監測隨訪發現，1/3發生于二次監測隨訪之間，源于患者出現癥狀。監測隨訪強度對檢測到復發的時間無顯著影響；6%復發患者接受了治愈性手術治療，單獨CEA、單獨CT或CEA和CT聯合的強化監測隨訪組患者手術切除機會增加4.3%~5.7%，具有統計學意義，但CEA和CT聯合隨訪組并不優于單獨CEA或單獨CT隨訪組；監測隨訪強度并不影響總死亡率和結直腸癌特異性死亡率。
GILDA研究
2017年發表的GILDA研究是一項隨機研究，Dukes B2~C期結直腸癌術后患者進行強化監測隨訪和低強度監測隨訪，結果于2016年發表在Annals of Oncology。1998~2006年間，納入超過1200名來自意大利、西班牙和美國41個中心的患者，患者須完成治愈性治療，入組時內鏡、肝臟超聲、胸片和CEA檢查無疾病殘留。該研究的監測隨訪方案比較復雜，患者隨機分入強化監測隨訪和低強度監測隨訪，結腸癌低強度監測隨訪方案包括5年常規檢查和CEA檢查，4年時接受1次結腸鏡檢查，4和16個月時肝臟超聲檢查；結腸癌強化監測隨訪方案在CEA基礎上增加了CBC和CA19-9，每年結腸鏡、胸片和肝臟超聲檢查；直腸癌的低強度監測隨訪方案是在結腸癌基礎上增加了4個月時的直腸鏡檢查，12和48個月時的結腸鏡檢查，12個月時的胸片檢查，8和16個月時的肝臟超聲檢查；直腸癌強化監測方案中也納入了CBC和CA19-9，4和8個月2次直腸鏡檢查，每年結腸鏡檢查和胸片檢查，肝超聲檢查較頻繁，還增加了腹盆腔CT。
研究主要終點是總生存和健康相關的生活質量，次要終點是復發時間和無病生存。結果發現，20.4%的患者疾病復發，強化監測隨訪患者診斷復發提前6個月，有顯著差異，但復發后治愈性手術概率并無差別；此外，兩組患者的無病生存和總生存均無顯著差異；該研究是唯一將生活質量作為研究內容，未發現兩組健康相關生活質量有顯著差異。
Colofal研究
2018年JAMA上發表的Colofal研究，評估了Ⅱ期或Ⅲ期結直腸癌術后患者采取強化監測隨訪和低強度監測隨訪對總死亡率和結直腸癌特異性死亡率的影響。2006~2010年期間招募2500余例患者，隨訪至2015年，患者來自丹麥、瑞典和烏拉圭24個醫學中心，須完成治愈性手術治療，通過鋇灌腸或結腸鏡檢查、肝臟影像(超聲、CT或MRI)或胸部CT及術后CEA檢查證實無殘留疾病，年齡大于75歲和遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC）或家族性腺瘤性息肉?。‵AP）患者不能入組?；颊唠S機分入強化監測隨訪和低強度監測隨訪組，兩組均接受CEA和胸腹CT檢查，強化監測隨訪組于6、12、18、24和36個月時檢查，低強度監測隨訪組僅在12和36個月時檢查，如醫生有要求，患者可接受內鏡檢查和指診明確有無復發。
研究的主要終點為5年總死亡率和結直腸癌特異性死亡率，次要終點為復發率。強化監測隨訪和低強度監測隨訪組的復發率分別為21.6%和19.4%，無顯著差異；兩組的總死亡率和結直腸癌特異性死亡率沒有顯著差異；不同疾病分期的死亡率沒有差異；接受放療的直腸癌患者的死亡率沒有差異；無論治療方案如何，死亡率沒有差異。
聯盟工作組研究
聯盟工作組研究評估了結直腸癌術后隨訪強度與發現復發間的關系，2018年結果發表在JAMA，這項研究是回顧性隊列研究，采用美國國家癌癥數據庫中2006~2007年接受手術治療的8542例Ⅰ~Ⅲ期結直腸癌患者數據，將每個患者的醫療數據合并，包括2012年前的監測隨訪和復發數據以及2014年前患者的生命體征。根據影像學和CEA評估數量與3年內預期數量比率分為強化監測隨訪和低強度監測隨訪，低強度監測隨訪患者平均每人3年內進行了1.63次影像檢查和1.63次CEA檢查，強化監測隨訪則為2.87次和 4.31次 。
研究的主要終點是檢測到復發的時間和累積復發檢測率，次要終點是總生存和復發切除率。結果發現，無論是影像還是CEA檢查強度均與檢測到復發的時間沒有顯著關聯，復發包括區域復發和遠處復發；影像檢查和CEA檢查強度對累積復發檢測率沒有顯著影響，結腸癌或直腸癌對結果無顯著影響；3年或5年時復發患者再手術的比例無顯著差異，所有分期患者均如此；5年或7年總生存也不受隨訪強度影響。
4項研究的總結
如上所述，FACS研究發現強化監測隨訪患者復發手術切除率提高5%，GILDA研究發現強化監測隨訪患者可提前6個月發現復發，但沒有一項研究證實強化監測隨訪與總生存獲益相關。
這些研究有著明顯的局限性。首先，FACS、Colofal 和聯盟工作組研究中，復發事件發生率很低，對總生存差異的檢驗效力不足；Guilda研究始于1998年，招募速度慢，因此不能普遍適用于現代結直腸癌的隨訪；Colofal研究未報告復發后手術切除數據，可能源于患者在不同機構手術，因此未納入研究；同樣，4項研究中未對強化監測隨訪和低強度監測隨訪進行標準化，亦幾無研究報告復發后的侵襲性治療及治療質量的數據。
歐美結直腸癌術后監測隨訪指南回顧
鑒于這些研究結果的差異以及隨訪數據的歷史變化，ASCO、NCCN和ASCRS三大美國監測隨訪指南并未達成一致，監測隨訪頻率、持續時間和影像檢查模式，尤其是直腸癌患者的檢查均不盡相同，但總體上傾向于強化監測隨訪。歐洲的ESMO指南在檢查模式、頻率和持續時間方面與美國指南相似，英國指南的檢測強度最低，似乎更多將患者偏好納入指南建議中。
未來可能納入指南的監測隨訪策略
究竟該如何監測隨訪結直腸癌術后患者呢?多數人認為不應放棄監測隨訪，但當前一刀切的監測隨訪結果并不理想，因此需要更好的風險分層策略推進監測隨訪的進步，很多正在進行的研究就是根據個體水平的復發風險量身定制監測隨訪方案。
臨床和病理的復發風險標志物，如腫瘤分化程度或淋巴血管侵犯、微衛星不穩定性、腫瘤突變狀態、腫瘤負荷和手術切緣可能有一定作用；循環腫瘤細胞和循環腫瘤DNA也可能有預測個體復發風險的作用；腫瘤生物標志物如VEGF、白介素8、CD3和CD8陽性T細胞、Oncotype DX基因復發評分等，將來都可能納入監測隨訪策略，但需要進一步研究。
總之，結直腸癌監測隨訪的最佳策略仍不確定。較早的研究確實發現強化監測隨訪方案的生存獲益，但有很多局限性，而且與上述4項大型研究的生存結果相矛盾。一種監測隨訪方法適用所有患者顯然并不理想，需要更多研究按照患者復發風險分層進行監測隨訪，同時還要兼顧患者偏好。
