本期提要：
前列腺癌
- TITAN 研究發現, 早期開始阿帕他胺（APA）+ADT 治療對于 mCSPC 患者而言存在長期益處，并且不會增加發生雄激素受體（AR）畸變的頻率。
[摘要鏈接：883P, ESMO Congress 2019]
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz248.040）
The results of TITAN study suggest that early Apalutamide (APA) + ADT provides long-term benefits vs ADT alone without increased acquisition of AR aberrations.
- LATITUDE 試驗數據的最新分析結果顯示，未經治療 mCSPC 患者腫瘤標本中的 AR 剪接變異和突變缺乏/罕見，而存在 DNA 修復缺陷（DRD）患者接受 AAP 治療時的 rPFS 結局較差。
[摘要鏈接：95P, ESMO Congress 2019]
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz239.006）
An analysis of LATITUDE study was aimed to identify predictive markers associated with response or resistance to AAP to guide combination and subsequent therapies. The results show that AR splice variants and mutations were absent/rare in treatment na?ve tumor samples from men with castrate-sensitive prostate cancers. The DRD+ cohort appears to show poorer rPFS outcome in AAP treated men.
實體瘤
- 為討論第二次無進展生存期（PFS2）能否替代總生存期（OS），一項研究分析了來自實體瘤相關臨床研究數據。結果表明，PFS2 與 OS 存在較強的正相關。此結果為使用 PFS2 作為 OS 的替代指標（在尚未獲取或無法獲取 OS 數據時）提供了可信度。
[摘要鏈接：448P, ESMO Congress 2019]
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz244.050）
To assess whether PFS2 and OS are correlated, a retrospective analysis was conducted based on the published data from solid tumor clinical studies. The result shows that PFS2 was positively correlated with OS, and the strong correlation provides confidence in using PFS2 as a surrogate for OS before OS data are mature or when OS cannot be assessed.
尿路上皮癌
- Erdafitinib (Erda) 近期獲得了美國 FDA 的加速審批以便用于晚期尿路上皮癌患者的治療。一項 II 期臨床試驗結果顯示，接受 Erda 治療期間發生高磷血癥與患者預后得到改善相關。
[摘要鏈接：932P, ESMO Congress 2019]
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz249.031）
Erdafitinib (Erda), a pan-FGFR tyrosine kinase inhibitor, recently received accelerated approval by US FDA for treatment of advanced UC pts. In a Phase 2 study, analysis results showed that hyperphosphatemia in Erda treated pts is associated with improved outcomes, supporting optimization of Erda dosing via uptitration based on serum PO4.
前列腺癌及實體瘤壁報
TITAN 研究中接受阿帕他胺（APA）聯合雄激素剝奪療法（ADT）治療轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）患者中的雄激素受體（AR）畸變
Androgen receptor (AR) aberrations in patients (Pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) treated with apalutamide (APA) plus androgen deprivation therapy (ADT) in TITAN
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz248.040）
ESMO Congress 2019; Abstract No: 883P; Author(s): K N. Chi, et al. 發布日期：2019-09-30
既往評估阿帕他胺（APA）或安慰劑聯合雄激素剝奪療法（ADT）治療轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）作用的 TITAN 研究已經表明，APA 與安慰劑（PBO）相比能夠顯著改善此類患者的總生存期（OS）。在本次會議中，來自加拿大的 K. N. Chi 等進一步報告了 TITAN 研究中患者基線和治療結束（EOT）時的 AR 畸變情況，以及 EOT 時 AR 畸變狀態與患者預后的相關性，顯示早期開始 APA+ADT 治療對于 mCSPC 患者而言存在長期益處，并且不會增加發生 AR 畸變的頻率。
這項研究在可供進行評估的 265 例患者（APA 組和 PBO 組分別為 116 例和 149 例）標本中進行了一項亞組分析，確定其循環腫瘤（ct）DNA 水平，分析來自游離 DNA 和游離 RNA 的 AR 畸變情況（ARv7、AR 擴增和 AR 配體結合域突變），并評估了患者 OS 與需要接受后續治療間隔時間之間的相關性。
結果顯示，基線時存在 AR 擴增畸變與既往接受 ADT 治療時間更長相關（有或無 AR 擴增患者分別為 4.2 和 1.6 個月，P = 0.034）。與基線時相比，全部患者中 EOT 時的 ctDNA% 和 AR 畸變頻率均升高。EOT 時，與 PBO 組相比，APA 組患者的 ctDNA% 相似（分別為 60% 和 66%），但 AR 畸變更少見（表）。在 APA 組 [OS：2.7（1.1～6.6），P = 0.0278] 和 PBO 組 [6.1（1.9～20.3），P = 0.0007] 中，OS 均與 EOT 時檢出 AR 畸變（無論何種類型）相關。此外，EOT 時檢出任何類型的 AR 畸變均與首次接受后續治療的間隔時間顯著相關 [2.0（1.0～4.0），P = 0.0386]。
表：BL 和 EOT 時的 AR 畸變頻率
LATITUDE 研究中醋酸阿比特龍聯合潑尼松（AAP）應用于轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的療效相關標志物評估
Evaluation of markers associated with efficacy of abiraterone acetate plus prednisone (AAP) in patients (pts) with castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) from the LATITUDE study
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz239.006）
ESMO Congress 2019; Abstract No: 95P; Author(s）: K N. Chi, et al. 發布日期：2019-09-30
既往研究顯示，醋酸阿比特龍+潑尼松（AAP）聯合雄激素剝奪療法（ADT）可以顯著改善存在不良預后因素 mCSPC 患者的總生存期（OS）和影像學無進展生存期（rPFS）。在本次會議中，來自加拿大的 K. N. Chi 等報告了一項旨在確定此類患者 AAP 應答或耐藥預測性標志物（基于 LATITUDE 試驗數據）的最新研究結果，顯示未經治療 mCSPC 患者腫瘤標本中的 AR 剪接變異和突變缺乏/罕見，而存在 DNA 修復缺陷（DRD）患者接受 AAP 治療時的 rPFS 結局較差。
該研究使用 LATITUDE 研究存檔腫瘤標本中提取的 DNA（n= 43）和 RNA（n= 48）進行測序分析，評估雄激素受體（AR）異常（拷貝數變化和突變）、DRD（BRCA1/2、ATM、BRIP1、CHEK2、PALB2、FANCA 和 HDAC2）腫瘤頻率，以及其他耐藥標志物。使用單變量 Cox 比例風險模型評估各種生物標志物與 rPFS 和 OS 之間的相關性。
結果顯示，由于陽性結果樣本量較小，ARV7 表達對患者臨床預后的影響無法得出明確結論。DRD 腫瘤在全部患者中的比例為 14.3%（6/42；4 例雙等位基因），AAP 組和對照組分別為 13.3%（4/30；3 例雙等位基因）和 16.7%（2/12；1 例雙等位基因）。僅 AAP 組中觀察到發生 BRCA1/2 突變（6.7%；2/30）。在 AAP 組中，與 DRD-隊列相比，DRD+隊列患者中的 PFS 顯著更短（中位時間分別為 21.01 和 24.14 個月；HR = 3.9；95% CI：1.1～12.1；P = 0.03）。
實體瘤患者中第二次無進展生存期與總生存期之間的相關性
Correlation of progression free survival-2 and overall survival in solid tumours
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz244.050）
ESMO Congress 2019; Abstract No: 488P; Author(s）: P. N. Mainwaring, et al. 發布日期：2019-09-28
盡管總生存期（OS）已經成為腫瘤相關臨床試驗中的最佳終點，但由于需要進行長期隨訪，并且存在實驗設計或研究交叉等因素的影響，使其評估可能比較困難。無進展生存期（PFS）也是一個常用的主要終點，但患者對后續治療的應答差異可能影響 PFS 與 OS 之間的相關性。歐洲藥品管理局目前鼓勵使用第二次無進展生存期（PFS2）這一術語（定義為從初始研究隨機化至發生第 2 次疾病進展或全因死亡之間的時間間隔），但其作為 OS 替代指標的作用尚未得到確認。在本次會議中，來自澳大利亞的 P. N. Mainwaring 等使用已發表實體瘤相關臨床研究數據進行了分析。
這項研究共納入 15 項符合入選標準，具備完整 PFS2 和 OS 數據的實體瘤（包括卵巢、消化道、結直腸、前列腺、肺、腎臟和乳腺腫瘤）相關研究，進行了系統綜述和薈萃分析。
來自全部 15 項研究的分析結果顯示，PFS2 與 OS 之間呈正相關（Kendall’s Tau = 0.7；95% CI：0.54～0.78）；來自 10 項隨機對照試驗（RCT）的數據則顯示，Pearson 相關系數為 0.86。針對具備超過 1 項研究腫瘤類型（乳腺、結直腸和肺癌）進行的薈萃分析確定的相關系數也達到 0.84（95% CI：0.71～0.96；P = 0.0001）。研究表明，PFS2 與 OS 存在較強的正相關性，為使用 PFS2 作為 OS 的替代指標（在尚未獲取或無法獲取 OS 數據時）提供了可信度。
尿路上皮癌壁報
晚期尿路上皮癌（UC）患者中 erdafitinib 所致高磷血癥與抗腫瘤活性之間的相關性
Hyperphosphatemia due to erdafitinib (a pan-FGFR Inhibitor) and anti-tumour activity among patients (Pts) with advanced urothelial carcinoma (UC)
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz249.031）
ESMO Congress 2019; Abstract No: 932P; Author(s）: S. T. Tagawa, et al. 發布日期：2019-09-30
既往研究顯示，Erdafitinib 會通過抑制 PO4 外排而導致劑量依賴性高磷血癥。在本次會議中，來自美國的 S. T. Tagawa 等報告了一項相關研究顯示，接受 Erdafitinib 治療患者發生高磷血癥與預后得到改善相關，支持根據血清 PO4 水平向上滴定并優化 Erdafitinib 劑量。
這項分析中根據Ⅰ期研究數據和 PK/PD 建模結果，將血清 PO4 水平 ≥ 5.5?mg/dL 設定為治療目標（耐受性可接受的情況下）。在一項Ⅱ期研究（NCT02365597）中，入選患者的起始 Erdafitinib 劑量為 8?mg 每天 1 次治療，在每個療程，以及首個療程的第 14 天（C1D14）時測定血清 PO4 水平。如果患者血清 PO4 水平＜5.5?mg/dL，且無明顯毒性反應，則在 C1D15 將劑量向上滴定為 8?mg 每天 1 次。
在起始劑量為 8?mg 的 99 例患者中，41% 基于 C1D14 PO4 水平向上滴定至 9 mg。最大 PO4 水平＞5.5?mg/dL 患者的客觀應答率（ORR）和疾病控制率（DCR）（分別為 42.7% 和 85.3%）均高于最大 PO4 水平＜5.5?mg/dL 患者（分別為 34.8% 和 65.2%），并且中位 OS 和 PFS 也均顯著更長，風險比分別為 0.35（中位時間未達到 vs. 6.7 個月）和 0.68（5.6 個月 vs 3.8 個月）。因伴發毒性反應而無法向上滴定劑量患者中的 ORR 為 27.3%（n= 22；95% CI：8.7%～45.9%），而能夠向上滴定劑量患者中則為 48.8%（n= 41；95% CI：33.5%～64.1%）?？傮w而言，最大磷酸鹽水平與患者的 ORR、DCR、PFS 和 OS 之間均呈正相關。
成纖維細胞生長因子受體（FGFR）陽性轉移性尿路上皮癌（mUC）患者應用 erdafitinib 之前和之后所接受治療方案的應答分析
Analysis of response to prior therapies and therapies after treatment with erdafitinib in fibroblast growth factor receptor (FGFR)-positive patients (pts) with metastatic urothelial carcinoma (mUC)
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz249.024）
ESMO Congress 2019; Abstract No: 925P; Author(s）: A. O. Siefker-Radtke, et al. 發布日期：2019-09-30
最近，新型成纖維細胞生長因子受體（FGFR）靶向治療藥物 erdafitinib 已獲得美國 FDA 加速批準，應用于接受一線含鉑化療后發生進展的存在 FGFR2/3 突變的局部晚期或 mUC 患者。在本次會議中，來自美國的 A. O. Siefker-Radtke 等報告了一項最新研究結果，為深入了解這類特殊人群接受 erdafitinib 之前和之后治療的應答情況提供了重要信息。
這項研究使用一項Ⅱ期研究（NCT02365597；納入存在無法手術切除 mUC，且既往接受 ≥ 1 線化療的患者接受 Erdafitinib 8?mg 每天 1 次治療）數據進行了回顧性評估，將患者歸類為適合接受順鉑（C）組和不適合接受 C 組進行分析。
結果顯示，適合（n= 52）或不適合（n= 34）接受 C 治療的患者接受一線化療的中位時間分別為 10.07 和 8.02 個月；31 例患者接受過二線化療（中位時間 9.23 個月），10 例接受過三線化療（中位時間 6.26 個月）。在兩組中，與接受過二線或三線治療的患者相比，僅接受過一線治療患者的至發生進展時間（TTP）均更長。共有 34 例患者在完成 Erdafitinib 治療后接受后續治療（化療和免疫治療分別為 19 例和 15 例），其中位 PFS 和 OS 分別為 2.27 個月（95% CI：0.79～2.86）和 3.52 個月（95% CI：2.04～8.90）。
