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編譯：艾奧里亞，編輯：十九、江舜堯。

原創微文，歡迎轉發轉載。

1 健康肺部的微生物菌群

傳統意義上來說，肺部環境是無菌的環境。有關肺部細菌DNA的檢測通常也被解釋為技術上的污染。盡管通過上呼吸道引入支氣管鏡發現了咽部微生物群污染的風險，但通過實施嚴格的陰性控制和保護性支氣管鏡取樣技術，其影響已得到緩解。此外，研究報告稱，在連續采樣氣道后沒有減輕微生物負荷，這有可能是微生物在插入支氣管鏡期間被攜帶到氣道中。目前通過一系列的技術發展以及來自世界各地實驗室的獨立驗證，該領域現在已經很好地描述了肺微生物群在健康和疾病中的形態和功能。

大量研究表明，健康人的肺部含有微生物菌群，這其中包括Prevotella，Streptococcus，Veillonella，Fusobacterium以及Haemophilus等。在健康的肺部，微生物生物量很低，每克組織含有10³到10⁵個細菌(相比之下，大腸的密度達到每克10¹¹到10¹²個細菌)。呼吸道微生物菌群的來源和平衡被認為是由微生物從上呼吸道的遷移和由宿主防御機制所引起的微生物清除之間的平衡決定的，而微生物本身的局部繁殖的貢獻相對較小。微生物進入肺部的過程主要是通過微吸作用發生的（微吸是一種被動的過程，主要發生在當口腔和咽部肌肉的音調減弱時的睡眠期間）；與鼻腔微生物菌群相比，下呼吸道微生物菌群與口腔微生物更相似支持了這一結論。

對新生兒出生后24小時氣管抽吸物的細菌DNA檢測可以發現，細菌在呼吸道中的定植從出生后就已經開始。與成人的微生物群相似，嬰兒期的微生物群主要由Streptococcus，Prevotella，Neisseria，Veillonella，Porphyromonas以及Fusobacterium組成。分娩方式對呼吸道微生物群的影響主要局限于早產兒，其不發達的免疫系統和肺生理可能缺乏選擇性壓力，因此更容易受到早期環境暴露的影響。與此相一致的是，絕大部分胎齡不到35周的剖腹產新生兒都檢測到了以葡萄球菌為主的微生物群。在出生后的前7周，所有嬰兒的微生物進一步多樣化，并獲得了與健康成人預期相一致的表型。雖然胎齡和新生兒的分娩條件會影響肺部早期微生物的發育，但我們對于其他能夠決定影響呼吸道中微生物組成的選擇性壓力的了解還很有限。無論是對于小鼠還是對于人體而言，在早期生命中，免疫系統的成熟似乎與微生物菌群的形成同時發生。雖然沒有直接的證據，但間接的數據表明，宿主-微生物串擾的產生是在健康的條件下發生的，并且肺微生物菌群的成分部分是由免疫系統形成的。

對肺部生態系統需要進一步探究，以確定肺定植對宿主生理的影響。例如，在小鼠中，需要在早期階段中對氣道進行微生物定植，以誘導肺樹突狀細胞（DCs）在配體PD-L1表達中出現一個短暫的峰值，這將有助于促進對吸入過敏原的長期耐受性。由于需要侵入性取樣技術，早期人類下呼吸道微生物群的研究進展受到限制。來自上呼吸道的樣本是研究呼吸道中宿主-微生物相互作用的寶貴資源，但由于下呼吸道具有不同的微生物生態位，因此上呼吸道樣本的研究否能夠反映下呼吸道發生的相互作用，仍有待考證。誘導痰法是研究下呼吸道的微生物群的另一種方式；但仍存在口腔污染問題。因此，在沒有用于對下呼吸道進行采樣的非侵入性技術的情況下，研究仍然很大程度上取決于臨床指示指標或支氣管內鏡探查。基于以上，還需要做進一步的研究，以更加清楚的描述健康和疾病中上、下氣道的定殖模式。此外，從出生之時開始進行縱向樣本采集，對于識別任何病理狀況表現之前的微生物變化同樣至關重要。

2 肺部疾病中的微生物菌群

在呼吸道疾病中經常能觀察到肺部微生物遷移和微生物清除之間的平衡紊亂。例如，囊性纖維化(CF)、特發性肺纖維化或支氣管擴張癥患者在下氣道的細菌負擔增加。從微生物負荷的變化上看，在病態呼吸道中經常檢測到特定的細菌，這其中包括Pseudomonas aeruginosa，Staphylococcus auerus或者Burkholderia spp.（CF患者中）；Haemophilus，Veillonella，Streptococcus或者Neisseiria (特發性肺纖維化患者中)；P. aeruginosa，Veillonella，Prevotella或者Haemophilus（支氣管擴張患者中）（圖1）。慢性炎癥引起的理化特性的改變促進了微生物群落中特定物種的生長，使得這些微生物成為優勢物種。許多胃腸道疾病在呼吸道也有表現。例如，多達50%的炎癥性腸病(IBD)患者的肺功能有所下降。呼吸道癥狀通常發生在IBD發病后，這支持了這樣一種觀點，即呼吸道癥狀的發生可能是腸道疾病的結果。然而，腸-肺軸是雙向的，許多包括流感病毒感染在內的呼吸道感染，往往伴隨著胃腸道癥狀。這一點也在動物模型中得到證實，在這些動物模型中，流感病毒的呼吸道感染或氣管內注入脂多糖(LPS)導致腸道微生物菌群的改變。然而，沒有直接證據證明腸道微生物和肺微生物學之間的微生物轉移，以及它們在引起肺部或腸道疾病方面的作用。

不平衡的微生物流入可能只與某些內型疾病有關。例如，與2型輔助T細胞含量較低的哮喘（T_H2-low）相比，具有大量2型輔助T細胞哮喘（T_H2-high）的下呼吸道細菌負擔顯著降低。同樣，細菌負荷與患者痰中性粒細胞計數直接相關，而與嗜酸性粒細胞的表現出負相關關系。有研究通過對比不同哮喘內型之間的肺微生物菌群組成發現，T_H2-low哮喘與Proteobacteria細菌門中的某些促炎性細菌的增加（包括Moraxella spp，Haemophilus spp以及Neisseria spp）和Firmicutes，Actinobacteria以及Saccharibacteria細菌門中細菌（Streptococcus，Gemella，Veillonella，Actinomyces以及Aeribacillus）降低有關。同樣，來自肺移植受者研究的證據表明，中性粒細胞、炎性巨噬細胞與Proteobacteria門中細菌的出現之間存在聯系。這些細菌數量的變化，通常與肺內的健康穩定狀態(如Prevotella、Streptococcus和Veillonella)有關，從而支持抗炎巨噬細胞的分化，促進代謝重建。因此，在這種背景下，氣管內微生物群的性質及其固有的炎癥特性導致了巨噬細胞活化狀態和重塑能力的反調節。目前，需要更多的研究來明確哮喘某些表型的特定分類群，特別是描述這些分類群在這種疾病的發生或發展中所起的作用。不管這種說起的作用到底如何，肺微生物菌群仍有可能被用作區分疾病內質型的生物標記物。

3 腸-肺軸

循環運輸是可溶性微生物組分和代謝物在腸道微生物菌群與肺部之間交流的一種方式。微生物成分包括微生物相關的分子模式，如肽聚糖或由表達模式識別受體的宿主細胞識別的LPS。經抗生素處理的小鼠直腸內注射LPS可恢復其對流感病毒肺部感染的有效免疫應答的能力。由于這種基因修飾，這些小鼠在室內塵螨治療后產生T_H2反應的能力降低，表明生物活性LPS對哮喘有保護作用。有趣的是，這種效應在喪失微生物菌群的小鼠體內并不能產生作用，但通過直腸內注射LPS恢復了這種效果。這些實驗突出了腸道微生物源的LPS影響肺對過敏原的反應的能力。

除了感測微生物相關的分子模式外，宿主還能感知微生物所產生的代謝物。其中一些是在食物中找不到，或者是由哺乳動物細胞產生，這對于微生物在健康和疾病中的作用特別重要。以膳食纖維新陳代謝產生是短鏈脂肪酸(SCFAs)為例，其包括丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽，由盲腸和結腸中的微生物群產生。在被釋放到管腔后，它們在腸道內形成局部免疫反應，并為結腸細胞提供能量來源。SCFAs在胃腸道中不能被代謝從而進入門靜脈并運輸到肝臟進行代謝。未被代謝的SCFAs進入外周循環和遠端身體部位，包括骨髓，在那里它們影響免疫細胞的發育（圖2）。除SCFAs外，另一種影響肺部反應的微生物代謝物是去氨基酪氨酸，它通過增加I型干擾素反應來保護小鼠免受流感病毒感染（圖2）。

其他已知具有免疫調節特性的腸道微生物代謝物包括吲哚衍生物（食品色氨酸代謝產物），煙酸，多胺等物質，所有這些都被認為在腸道內環境平衡中起著重要作用；然而，這些腸道微生物代謝物是否影響呼吸系統健康仍有待考究。在某些情況下，微生物群也能改變宿主產生的代謝物。膽汁酸被釋放到十二指腸，促進脂質吸收，被常駐微生物群轉化為次級膽汁酸，因此，微生物群組成或豐度的改變會導致膽汁酸分布的改變。考慮到這些代謝物的免疫調節特性，微生物-膽汁酸在胃腸道疾病中的可能作用以有研究。然而，這些相互作用對呼吸系統健康的可能影響仍然未知。

微生物產物或代謝物在臨床方面具有應用價值，并有可能克服對微生物本身的依賴。但由于個體間的差異，這種應用效果很難進行預測。例如，據報道，益生菌的短暫定植在人下消化道具有多樣性，一些人可以允許這種定植，而另一些人卻表現出排斥反應。此外，受這些益生菌影響的宿主途徑在人與人之間也有顯著差異。

腸-肺軸還包括免疫細胞通過循環從腸道直接遷移到呼吸道。其中一個例子就是，一項研究將兩只老鼠的循環聯系在一起，一只小鼠經細胞因子IL-25腹腔內處理后的活化腸組2型固有淋巴樣細胞(ILC2s)可接種到兩只小鼠的肺部組織。免疫細胞在腸道和肺部之間的遷移可能對增強宿主抵抗感染的能力起到有益的作用。例如，腸道樹突狀細胞對共生細菌的感知需要刺激產生IL-22的ILC3遷移到肺部，并發揮對肺炎的保護作用（圖2）。

最后，腸道可以通過在循環中發現的宿主來源的炎癥因子從而影響肺部的響應。在患有腸道疾病的患者中發現其血清中炎性因子濃度增加。這些炎性因子從肺部的“溢出”可能會影響免疫反應的可塑性和大小，這將構成另一種機制，通過它形成局部微環境并確定炎癥的性質。

4 微生物群在呼吸保健中的應用

以膳食補充劑的形式使用特定的微生物菌株來促進人類健康的想法并不新鮮。個體微生物對呼吸健康的影響主要局限于已知的Lactobacillus菌屬和Bifidobacterium菌屬，而除此之外的認知有限。在本節中，作者基于已有研究總結并強調了在動物模型中所表現出與呼吸系統疾病有影響關系的共生微生物。由于特定物種可能會與宿主在不同的環境中進行不同的交互作用，因此如何合理的解釋所獲得的數據尤為重要。以Candida albicans為例，它們棲息在大約30%的健康人的粘膜表面，但一旦宿主的先天免疫或適應性免疫遭到損害，這種微生物可能成為致病性的危害。此外，在一項研究中，通過抗生素處理的小鼠中存在的某些菌株不僅失去了它們的毒力，而且還能保護它們的新宿主免受隨后的真菌感染，這說明Candida albicans的行為也可能取決于其他微生物的存在。這個例子表明，根據不同生態位特點，某種微生物對宿主可能是有害的、但也有可能是中性或是有益的。

在變態反應和哮喘的背景下，通過對微生物菌群與外周血單個核細胞基因表達網絡的分析，發現Acinetobacter與正常人IL-10表達之間存在聯系，而在特應性實驗中則不然。在小鼠體內，皮下注射或鼻內給藥Acinetobacter lwoffii，可通過誘導T_H1相關細胞因子或是IL-10表達，從而減輕過敏性氣道炎癥。滴鼻給藥后，小鼠實驗性哮喘也得到改善，這與這些細菌誘導T_H1極化細胞因子的能力有關。小鼠肺部接觸E. coli改變了肺的DC功能，并誘導了γδT細胞的募集，這對哮喘小鼠模型起到了很好的保護作用。此外，小鼠口腔感染致病性Helicobacter pylori(一種具有致病潛力的微生物)，可以通過促進炎癥體活化、誘導IL-18和促進T_reg細胞分化，減輕哮喘癥狀。這種調節作用通過長期表觀遺傳重新編程傳遞給第一代和第二代后代。

微生物治療用于肺部感染所表現出的益處已被廣泛研究。例如鼻內接種或口服能接種細菌菌株可以有效激活Nod2受體，可保護小鼠免受肺Streptococcus pneumoniae或是 Klebsiella pneumoniae引起的呼吸道感染，其效果取決于這些菌株誘導細胞因子產生的能力。圖4a中作者概述了在呼吸道疾病動物模型中產生有益影響的微生物。它們在臨床環境中的應用可能成為改善呼吸道健康的一種新方法（圖3c）。

微生物所表現出益處的同時也可能產生一定的害處。這其中之一就是對呼吸道過敏的發展有負面影響的細菌Ruminococcus gnavus。一項基于出生至1歲的糞便樣本進行縱向篩查發現，在臺灣臺北出生的雙胞胎嬰兒中，3歲時發生過敏反應的數量與該細菌的存在正相關關系。給小鼠口服R. gnavus會導致卵清蛋白(OVA)引起的過敏性氣道炎癥惡化，強調了這種微生物與過敏之間的因果關系。在空氣中不暴露相關過敏源的條件下，這些細胞在肺部共發生，這表明它們沿著腸肺軸移動，并在氣道中建立一個T_H2環境。

雖然許多真菌抗原是已知的過敏原，但共生真菌的生長也可能影響對非過敏原的過敏反應。口服抗生素處理的小鼠接種C. albicans可加重OVA或Aspergillus fumigatus引起的哮喘。口服Aspergillus amstelodami，Epicoccum nigrum以及Wallemia sebi的復合物對哮喘小鼠模型過敏反應的加重效應取決于腸道內CX3CR1⁺單核吞噬細胞對真菌的感知作用。圖4b中作者提供了對呼吸道健康有負面影響的微生物的概述。

盡管Lactobacillus和Bifidobacterium在動物模型中具有良好的生物學特性，但由于特殊的生態位或者是菌株發揮作用的能力不同，其在人體中的效應讓人大失所望。基于此，研究學者將眼光進一步聚焦在復合制劑上。這種制劑的經典例子是糞便微生物移植(FMT)，這是一種治療人體Clostridium difficile反復感染的有效方法。在有限數量的試驗基礎上，FMT還有望用于治療其他胃腸疾病患者，包括腸易激綜合征或IBD。而這種療法對呼吸道健康的可能益處仍未得到探討。對小鼠模型的研究表明，FMT逆轉了抗生素引起的肺炎S. pneumoniae感染后死亡率的增加，為這種療法在肺部疾病中的應用提供了理論依據（圖3a）。然而，還需要進一步進行深入的研究。

腸道蠕蟲的研究提供了另一條線索，說明復雜的微生物群落對呼吸道健康的益處。除了由蠕蟲本身產生的免疫調節產物直接產生的抗炎作用外，還有間接機制影響微生物區系的成分（圖3b）。感染Heligmosomoides polygyrus bakeri的小鼠腸道內細菌群落的組成和功能發生了改變，導致SCFA的產生增加，過敏性氣道炎癥減輕。這種作用依賴于微生物菌群和GPR41的表達，而GPR41是SCFAs的受體之一。真菌-細菌之間的相互作用在抗生素后小鼠微生物區系的恢復過程中也很明顯。有趣的是，腸道內對C. albicans的病毒感染、抗真菌治療和抗生素后給藥都已證明對呼吸道健康有影響，不僅導致哮喘惡化，而且至少在C. albicans或者是Saccharomyces cerevisiae感染的抗生素后給藥的情況下，也可以預防流感病毒的感染。但有關改變的細菌群落對這些現象的直接貢獻仍未被探索。

總體而言，以上的例子說明了跨界相互作用的可塑性及其在塑造所有微生物群落的組成和功能方面的重要性。這些相互作用可能擴展到感染和抗真菌或抗生素治療之外，因為細菌、真菌、病毒、古細菌和原生動物都生活在哺乳動物宿主的穩態條件下。描述它們的特征和對健康的影響是未來研究的一個挑戰。

5 展望

在過去的二十年中，人們對固有微生物在健康和疾病中所起的作用有了實質性的認識。呼吸道的無菌假說已經被揭破，肺部微生物定植的機制已經開始被描繪出來。這些數據支持了研究學者為探索腸-肺軸背后的機制所做出的的努力。同時指出了微生物來源的代謝物在這一過程中的重要性。與此同時，還引入了幾個概念來解釋某些呼吸系統疾病流行率上升的原因。例如，在哮喘中，這些包括衛生假說及其衍生物(強調減少接觸環境微生物的作用)，飲食假說(例如，減少某些營養素的消耗，如生牛奶或膳食纖維)或生活方式的改變(例如，減少體育鍛煉，肥胖和吸煙)等。所有這些概念都是以微生物群的變化為基礎的。近年來，微生物菌群的細菌成分分析已成為研究的焦點，然而，真菌、原生動物、蠕蟲、病毒和噬菌體的作用可能同樣重要，但對這些作用知之甚少。樣本處理、測序，特別是序列數據庫注釋方面的進展，對于有可能徹底改變疾病預防和治療方法的領域的進一步進展至關重要。

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