胰島素和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）是當前重要的注射降糖藥物。作為外源性補充制劑，胰島素已經有近百年的歷史；GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，于2005年首次上市。面對資歷頗深的老大哥——胰島素，GLP-1RA經過15年的追逐，在指南中的地位不斷提升，如今已有趕超的苗頭。
剛剛公布的2020年美國糖尿病協會（ADA）指南中指出，當T2DM患者使用口服降糖藥治療效果不佳，選擇注射降糖藥物來增加降糖療效時，應優先選擇GLP-1RA而非胰島素[1]。追溯過往，GLP-1RA在指南中的推薦地位逐年提升。ADA/EASD共識：推薦GLP-1RA為優于胰島素的注射起始治療方案
2006年，ADA和歐洲糖尿病研究協會（EASD）聯合發表的2型糖尿病（T2DM）高血糖管理共識（以下簡稱“ADA/EASD共識”），對該藥的使用進行了詳細闡述[2]。2009年，GLP-1RA首次在ADA/EASD共識中被納入治療流程，推薦GLP-1RA作為備選的二線用藥[3]。2012年，GLP-1RA被ADA/EASD共識推薦用于二甲雙胍聯合治療的方案之一[4]。2018年，GLP-1RA在ADA/EASD共識的地位有了重要的變化，GLP-1RA超越胰島素成為注射治療的優選，即，當使用口服降糖藥治療效果不佳，起始注射降糖藥物來增加降糖療效時，應優先選擇GLP-1RA而非胰島素[5]。關于GLP-1RA作為起始注射治療的優選，后續在2019年與2020年ADA《糖尿病醫學診療標準》中也做了明確詳盡的推薦[1-6]。圖1 GLP-1RA在ADA/EASD共識中的推薦變遷此外，國內指南對GLP-1RA地位的提升與國際權威糖尿病指南一致。2013年中國2型糖尿病防治指南推薦GLP-1RA作為三線藥物治療的選擇之一[7]。而在2017年版指南中，GLP-1RA被提升為二聯治療，作為起始注射治療選擇之一即對于二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的患者，可早期聯合GLP-1RA注射治療[8]。GLP-1RA自2005年上市后，2009年，首次被納入ADA/EASD共識治療流程；2013年被AACE指南推薦為一線用藥；2018年被ADA/EASD共識推薦為優于胰島素的起始注射治療方案，2020年最新的ADA指南也延續了這一推薦（既往推送文章：2020ADA指南再度更新，降糖治療推薦有何變動？有詳細解析）。該后起之秀到底有哪些特質讓它趕超了胰島素呢？眾所周知，胰島素治療可以使高血糖快速下降，是控制高血糖的重要手段 。 但也存在一些弊端，首當其沖就是低血糖，在 UKPDS中，胰島素強化治療組的低血糖發生率明顯增多，氯磺丙脲組發生率為11%、而胰島素組則為36.5%。其次是體重增加，UKPDS發現胰島素治療組中患者體重增加最多(4kg)。此外，胰島素治療涉及許多環節，需要醫務人員與患者間更多的合作，并且需要患者掌握更多的自我管理技能[9-11]。那同為注射劑GLP-1RA是否有明顯的改進呢？答案是肯定的！《Diabetes Care 》雜志2月發布的一項真實世界研究顯示臨床中使用頻率最高的GLP-1RA是度拉糖肽，下面就以它為例，與胰島素進行一場硬碰硬的PK。在胰島素中，甘精胰島素是一種相對有效且安全的基礎胰島素類似物。而一項中國的3期注冊研究AWARD-CHN2顯示，隨訪26周時，度拉糖肽（1.5 mg/一周一次）糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅達到1.73%，而甘精胰島素組為1.16%（P<0.001），HbA1c達標率也遠高于甘精胰島素（64.8% vs 40%；P<0.001） [12]。
度拉糖肽之所以可以更顯著的降低HbA1c，提高達標率，源于和基礎胰島素相比降低空腹血糖相似（2.35mmol/L vs. 2.59mmol/L，P=NS），且更顯著地降低餐后血糖（3.81mmol/L vs 3.32mmol/L，P＜0.05），實現血糖的全面管理。
值得一提的是該研究中患者基線HbA1c在8.4%左右，同時患者已經合并有既往使用二甲雙胍和/或磺脲藥物的經歷，在這些患者的治療方案中分別使用度拉糖肽或甘精胰島素治療[12]，度拉糖肽1.5mg療效更佳。
圖3 26周時，度拉糖肽降低HbA1c更顯著
（ 注：度拉糖肽0.75mg組較基線HbA1c降幅為?1.33% ）
中國專家共識中指出，GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島素釋放，單獨使用時不會導致低血糖[13]。另外一項中國3期臨床研究AWARD-CHN2的安全性數據也顯示[12]，度拉糖肽（1.5 mg/周）組的低血糖發生率遠低于甘精胰島素，隨訪期未發生任何一例嚴重低血糖事件。相較于胰島素治療帶來體重增加的副反應，GLP-1RA還有減重作用。據一項全球的3期臨床研究數據AWARD-5顯示，度拉糖肽1.5mg治療52周的體重降幅達到了3.03kg，治療104周后，依然能夠保持2.88kg的降幅[14-15]，持久減重。國內外指南推薦胰島素給藥頻率為每日1-4次，GLP-1RA度拉糖肽只需一周一次，顯著減輕了患者的注射負擔。此外，度拉糖肽采用的是隱形針頭，可以消除患者對打針的恐懼，而其無需提前混勻、自動注射的簡易裝置，讓醫護培訓更輕松，患者更容易掌握[16]。研究顯示，與胰島素相比，度拉糖肽注射所需時間更短（75s vs 288s），由于注射錯誤導致重復操作頻率更少（9 次vs 15次）[17]。在一項英國開展的T2DM注射治療滿意度調查中，相較于甘精胰島素，75%患者偏好度拉糖肽[18]。
附錄：度拉糖肽注射液簡明處方（上下滑動查看）
【通用名】：度拉糖肽注射液
【性狀】：本品為無色澄明溶液。
【規格】：0.75mg: 0.5ml（預填充注射筆）；1.5mg: 0.5ml（預填充注射筆）。
【適應癥】：本品適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，包括僅靠飲食控制和運動血糖控制不佳的患者，以及在飲食控制和運動基礎上,接受二甲雙胍、或磺脲類藥物、或二甲雙胍聯合磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的患者。
【用法用量】：本品的推薦起始劑量為0.75mg每周一次。為進一步改善血糖控制,劑量可增加至1.5mg每周一次。最大推薦劑量為1.5mg每周一次。本品經皮下注射給藥,部位可選擇腹部、大腿或上臂。不能靜脈或肌肉注射。可在一天中任意時間注射，和進餐與否無關。若遺漏給藥，如果距下一次預定給藥至少為3天(72小時)，應盡快給藥。如果距下一次預定給藥少于3天(72小時)，應放棄這次給藥，且定期進行下一次計劃給藥。
【不良反應】：在已完成和進行中的II期，III/IIIb期和IV期臨床研究中，共有12654名患者暴露于度拉糖肽。試驗中最常見的不良反應為胃腸道不良反應，包括惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反應通常為輕度或中度，呈一過性。
【特殊人群】：腎功能損害患者：輕、中或重度腎功能損害患者無需進行劑量調整(eGFR在15~90mL/min/1.73m2之間)。不推薦度拉糖肽用于終末期腎病患者(<15ml/min/1.73m2)。肝功能損害患者：肝功能損害患者無需進行劑量調整。老年患者：無需根據患者年齡進行劑量調整，然而在年齡≥75歲患者中的治療經驗非常有限。兒童患者：目前尚無度拉糖肽在18歲以下兒童中的安全性和有效性數據。孕婦及哺乳期婦女：尚無相關數據或數據有限，妊娠期不推薦使用度拉糖肽，度拉糖肽不得在哺乳期使用。度拉糖肽對人類生育功能的影響未知。
【禁忌】：對本品活性成份或任何輔料過敏的患者。本品禁用于有甲狀腺髓樣癌(MTC)個人既往病史或家族病史的患者或者2型多發性內分泌腺瘤綜合征(MEN2)的患者。
【貯藏】：存放于冰箱內（2oC-8oC）。
【批準文號】：0.75mg:0.5ml（預填充注射筆）進口藥品注冊證號：S20190021；1.5mg:0.5ml（預填充注射筆）進口藥品注冊證號：S20190022。
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