CK注：本文是對2018年底ADA/EASD共識（見下鏈接）的更新，也是2020版以后ADA糖尿病標準中關于降糖藥物選擇的重要依據：
共識報告更新
2019年更新:
2型糖尿病高血糖的管理2018
美國ADA和歐洲EASD的共識報告
基于2019年公布的大型心血管結局試驗的重要研究發現，美國ADA和歐洲EASD簡要更新了2018年高血糖管理建議。重要變化包括:
決定使用胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)受體激動劑或鈉-葡萄糖共轉運體2(SGLT2)抑制劑治療高危個體，以減少主要不良心血管事件(MACE)、心力衰竭(hHF)住院、心血管死亡或慢性腎病(CKD)進展，應獨立于基線HbA1c或個體化HbA1c目標進行考慮；
在沒有確定的心血管疾病(CVD)但存在高風險特定指標的2型糖尿病患者中，也可考慮使用GLP-1受體激動劑；
在患有2型糖尿病和心力衰竭的患者中，特別是對于射血分數降低的心力衰竭患者，建議使用SGLT2抑制劑以減少hHF、MACE和CVD死亡，以及在患有CKD(腎小球濾過率估計為30至≤60mL·min-1[1.73m]–2或尿白蛋白與肌酐比值> 30 mg/g，特別是> 300 mg/g)的2型糖尿病患者中，建議使用sglT2抑制劑以防止CKD、hHF、MACE和心血管死亡的進展。
美國ADA(ADA)和歐洲EASD(EASD)要求根據2019年公布的重要研究發現，對2018年高血糖管理建議（2018版中文譯文見公眾號內鏈接：指南共識 l ADA/EASD2018共識：T2DM的血糖管理*）進行簡要更新，特別關注大型心血管結局試驗(CVOTs)的新數據。作者于2019年7月開始進行簡要更新，并于2019年10月將其提交給DC雜志發表。工作是通過一系列電話和電子互動進行的。本簡要更新提供了這一新證據對2型糖尿病高血糖管理建議的影響總結(見文本框)，將在《糖尿病醫療護理ADA標準-2020》（中文譯文可見公眾號內鏈接：指南共識 l 2020ADA糖尿病診療標準（全文譯文，M）**）中更全面地闡述。應結合2018年共識報告進行閱讀。
對共識推薦的修改
曾推薦在2型糖尿病的情況下，已確定CVD是使用GLP-1受體激動劑或SGLT2抑制劑治療的一個有說服力的適應癥。目前進一步建議如下:
一般考慮
在已確診的2型糖尿病的適當高危人群中，應獨立于基線HbA1c或個體化HbA1c目標，考慮使用GLP-1受體激動劑或SGLT2抑制劑治療以減少MACE、hHF、CV死亡或CKD進展。
對于新發2型糖尿病病例，醫務人員應參與圍繞初始聯合治療的共同決策。
GLP-1受體激動劑建議
對于2型糖尿病和已確立的動脈粥樣硬化性CV疾病(如既往有心肌梗死、缺血性卒中、不穩定型心絞痛伴ECG改變、影像學或應激試驗顯示心肌缺血、或冠狀動脈、頸動脈或外周動脈血運重建)且MACE是最大威脅的患者，GLP-1受體激動劑對MACE有益的證據水平最高。
為了降低MACE的風險，對于沒有確定CVD且具有高風險指標的2型糖尿病患者，也可考慮使用GLP-1受體激動劑，特別是55歲及以上冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈狹窄> 50%、左心室肥大、eGFR < 60mL·min-1[1.73m]–2或蛋白尿的患者。
SGLT2抑制劑建議
對于伴或不伴已確定的動脈粥樣硬化性CVD，但伴有HFrEF (EF <45%)或CKD(eGFR 30至≤60mL·min–1[1.73m]–2或UACR >30 mgg，特別是UACR>300 mgg)的患者，獲益的證據水平最高的是SGLT2抑制劑。
2型糖尿病伴HF患者，尤其是HFrEF患者，推薦使用SGLT2抑制劑，以減少hHF、MACE和CV死亡。
SGLT2抑制劑推薦用于CKD 2型糖尿病患者預防CKD、hHF、MACE和CV死亡。
足部潰瘍或截肢高危患者應圍繞風險和獲益做出仔細的共同決策并接受足部護理和截肢預防綜合教育，之后才能使用SGLT2抑制劑進行治療。
GLP-1RA度拉糖肽每周一次的REWIND試驗的心血管事件研究，包括更大比例的2型糖尿病患者，其心血管風險較高，但沒有既往確定的心血管疾病(CVD) (68.5%)，且與既往CVOTs相比，隨訪時間更長(中位值為5.4年)。主要不良心血管事件(MACE)結局2.7/100患者年，有利于度拉糖肽，危險比(HR)為0.88 (95%CI 0.79，0.99)。在伴CVD病史和不伴CVD病史的亞群中，MACE效應沒有差異，但當將各組分開考慮時，度拉糖肽的治療效應沒有達到統計學意義。大多數其他使用GLP-1受體激動劑的CVOTs僅包括少數僅風險因素的患者，沒有證據表明對較低風險亞組的MACE結果有益處。在沒有確定CVD的試驗亞組中，結果的差異是與研究細節有關還是與特定治療（藥物）有關，這一點不確定。在REWIND中，“既往CVD”定義為心肌梗死、缺血性卒中、伴有心電圖(ECG)變化的不穩定型心絞痛、影像學或應激試驗顯示的心肌缺血、或冠狀動脈、頸動脈或外周血運重建病史。以往建議，已確定CVD是使用GLP-1受體激動劑或鈉-葡萄糖共轉運體2 (SGLT2)抑制劑治療的一個有說服力的適應癥。當前還建議，為降低MACE風險，對于不伴確定CVD但有伴有高風險指標的2型糖尿病患者，也可考慮使用GLP-1受體激動劑，特別是對于55歲或以上冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈狹窄> 50%、左心室肥大、腎小球濾過率估計值(eGFR)< 60mL·min-1[1.73m]–2或蛋白尿的患者。迄今為止，支持使用GLP-1受體激動劑進行一級預防的證據水平，度拉糖肽最強，但其他GLP-1受體激動劑證據尚缺乏。
與其他SGLT2抑制劑試驗相比，DECLARE-TIMI 58（達格列凈對心血管事件的影響-心肌梗死溶栓58）試驗比較了SGLT2抑制劑達格列凈與安慰劑，還納入更大比例的2型糖尿病不伴有既往確定的CVD、但具有多種風險因素(59.4%)的受試者，且隨訪時間更長(中位值為4.2年)。達格列凈顯示了心血管(CV)安全性，但對MACE終點無獲益(HR 0.9395% CI 0.84，1.03)。達格列凈與心血管死亡或心力衰竭(hHF)住院的主要療效終點(HR 0.83 (95% CI 0.73，0.95))以及腎臟終點的獲益相關。對于MACE，多風險因素組中未確立動脈粥樣硬化性血管疾病的HR為1.01，但該組有強有力的證據表明CV死亡或hHF的復合效應。對SGLT2抑制劑CVOTs的薈萃分析表明，在不存在已確定的動脈粥樣硬化性血管疾病的情況下，在高和低CVD風險亞組中存在降低hHF和慢性腎病(CKD)進展的類效應，而對MACE無影響。
對兩種SGLT2抑制劑CVOTs研究DECLARE–TIMI 5和CANVAS （卡格列凈心血管評估研究）計劃的分析表明，與無HFrEF的個體相比，SGLT2抑制劑對已有心力衰竭且射血分數(HFrEF)降低的個體的hHF、MACE和CV死亡的益處最大。需要注意的是，hHF是一種次要結局，基線時患HF的患者數量相對較低，射血分數(EF)數據僅適用于一部分患者。在DECLARE-TIMI 58中，出現HF但EF未降低的個體以及未出現HF的個體似乎未從達格列凈治療中獲益，以降低MACE和CV死亡結果。EF <30%的基線患者hHF獲益最大，EF<45%的受益也很大，EF ≥45%或無HF的受益最小。DAPA-HF（達格列凈和預防心力衰竭不良結局）試驗中，達格列凈是糖尿病藥物的首個心力衰竭結局試驗。招募對象包括有無2型糖尿病伴心力衰竭且EF ≤40%的患者，證明了降低CV死亡、hHF和HF緊急訪視的主要綜合終點以及單獨考慮的HF事件和死亡率(CV和總計)的益處。現在建議，在2型糖尿病伴HF患者中，特別是在HFrEF患者中，建議使用SGLT2抑制劑，以減少hHF、MACE和CV死亡。
GLP-1受體激動劑度拉糖肽的REWIND試驗沒有HbA1c入選下限，且在高于和低于55 mmol/mol的HbA1c中位值(7.2%)時顯示出同等的降低MACE的療效。主要MACE終點為SGLT2抑制劑的CVOTs均未招募HbA1c <48 mmol/mol (<6.5%)的患者，幾乎沒有數據可為HbA1c<53 mmol/mol (<7%)的臨床決策提供信息。然而，在CVOTs中觀察到的結果獲益似乎并不局限于HbA1c升高的患者。也就是說，DAPA-HF試驗招募了伴和不伴糖尿病的HFrEF患者。在這兩個亞組中，使用達格列凈降低死亡率和HF事件的益處是顯著的，表明達格列凈對這些終點的影響與HbA1c無關。因此當前建議，在確定患有2型糖尿病的適當高危個體中，應獨立于基線HbA1c或個體化HbA1c目標，考慮使用GLP-1受體激動劑或SGLT2抑制劑治療以減少MACE、hHF、心血管死亡或CKD進展的決策。也就是說，沒有針對HbA1c<48 mmol/mol (<6.5%)的特定分析。繼續建議當患者達到個體化血糖目標時，用已知對CVD、CKD和hHF有益的藥物替代對高危患者無已知益處的藥物是合理的。
CREDENCE（SGLT2抑制劑卡格列凈與糖尿病合并既有腎病的腎臟事件臨床評估）試驗是糖尿病藥物的首個腎臟結局試驗，其主要復合終點為終末期腎病(透析、移植，或持續eGFR < 15mL·min-1[1.73m]–2)，血清肌酸酐水平翻倍，或死于腎臟或心血管原因。此試驗招募接受最大耐受劑量ACE抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療的2型糖尿病伴CKD患者，尿白蛋白與肌酐比值(UACR)為300–5，000 mg/g，eGFR為30至< 90mL·min–1[1.73m]–2。此試驗顯示，卡格列凈(100 mg)對多個腎臟終點(包括進展至終末期腎病)以及心血管死亡率、MACE和hHF有明顯益處。此外，CREDENCE結果表明，無論心血管疾病或CKD2-3級，卡格列凈在降低MACE、hHF、心血管死亡率和腎臟終點方面的獲益相似。據此現在建議使用SGLT2抑制劑預防2型糖尿病合并CKD患者的hHF、MACE和CV死亡以及CKD進展。對于UACR>300 mg/g且eGFR 30-90mL·min-1[1.73m]–2的患者，其益處是顯而易見的，而根據CVOT的次要終點分析，對于較低級別的CKD，其益處則不太明確。
在CANVAS項目中，卡格列凈與安慰劑相比值得關注的是截肢風險增加。在CREDENCE 中，盡管截肢風險總體上高于其他SGLT2抑制劑試驗，但與安慰劑相比，未觀察到卡格列凈100 mg的風險顯著增加(HR 1.1195% CI 0.79，1.56)。這可能是由于采用了風險緩解策略：
篩選12個月內排除有創傷性截肢史的患者，或篩選6個月內排除活動性足部潰瘍、骨髓炎、壞疽或下肢嚴重缺血的患者；
在事件解決后重新開始卡格列凈治療之前，在仔細考慮個體風險和益處的情況下，中斷對出現上述任何情況的治療。
據此當前推薦，足部潰瘍或截肢高危患者應僅在圍繞風險和益處做出仔細的共同決策并接受足部護理和截肢預防綜合教育后，才考慮使用SGLT2抑制劑進行治療。
基于迄今已發表的研究，認為對于患有2型糖尿病伴已確診動脈粥樣硬化性CVD(如既往有心肌梗死、缺血性卒中、不穩定型心絞痛伴ECG改變、影像學或應激試驗顯示心肌缺血，或冠狀動脈、頸動脈或外周動脈血管重建)的患者，若MACE是最嚴重的威脅，則GLP-1受體激動劑對MACE有益的證據水平最高。
PIONEER 6（早期糖尿病治療肽創新6）中口服司美格魯肽(一種GLP-1RA)的心血管安全性試驗涉及3，183名2型糖尿病患者，隨訪時間中位值僅為16個月，但充分證明了心血管安全性(HR 0.7995% CI 0.57，1.11)和CV死亡率降低的強信號(HR0.4995% CI 0.27，0.92) 。這種配方的司美格魯肽已獲準在美國上市，預計歐盟將很快作出決定。
對于伴或不伴已確定的動脈粥樣硬化性CVD，但伴有HFrEF或CKD (eGFR 30至≤60mL·min-1[1.73m]–2或UACR>30 mg/g，特別是UACR >300 mg/g)的患者，獲益的證據水平最高的是SGLT2抑制劑。對于心血管風險低且無CKD的2型糖尿病患者，尚無研究檢查GLP-1受體激動劑或SGLT2抑制劑的心血管或腎臟益處。
一些薈萃分析表明，GLP-1受體激動劑引起的MACE和CV死亡估計值存在異質性，盡管這主要是因為利西那肽（lixisenatide）的單次試驗結果。同樣，使用SGLT2抑制劑時CV死亡的估計值存在一定的異質性。獲益和損害的點估計差異是否是藥物效應、試驗設計和實施或偶然效應差異的結果尚不確定。對患者特定因素和偏好、產品標簽、薈萃分析和主要研究報告的關注，應推動針對某一類別中特定藥物處方的個性化臨床決策。對于許多患者而言，在某些醫療機構中使用GLP-1受體激動劑或SGLT2抑制劑進行治療會給他們帶來相當大的直接費用，在做出決定時需要考慮這種情況對其總體健康狀況的影響。
CAROLINA（利格列提供與格列美脲治療2型糖尿病的心血管結局研究）試驗將心血管風險高的成年人隨機分配接受二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑利格列汀或磺酰脲格列美脲治療，以評估主要的MACE終點。未顯示主要終點的組間差異(HR 0.9895% CI 0.84，1.14)。在試驗結束時，利格列汀與格列美脲相比，有1.5kg體重減輕獲益，HbA1c無差異或基線后降糖藥物的引入無差異，在降低低血糖方面有顯著獲益，但格列美脲很少發生嚴重的低血糖事件(0.45/100患者年)。聯合應用DPP-4抑制劑的CVOTs CARMELINA（聯合利格列汀進行的心血管和腎微血管結局研究），證明了利格列汀的CV安全性，也體現出格列美脲(一種廉價有效的磺酰脲)的安全信號。尚不清楚這些發現是否延伸至其他磺脲類藥物。
鑒于先前指出初始聯合治療的證據有限， VERIFY（維格列汀聯合二甲雙胍早期治療2型糖尿病）試驗提供了更多信息。與單獨使用二甲雙胍或聯合使用二甲雙胍和維格列汀相比，最初聯合使用DPP-4抑制劑維格列汀和二甲雙胍可降低HbA1c ≥53 mmol/mol (≥7%)的血糖繼發控制失敗率。據此現在建議，在新發2型糖尿病病例中，醫務人員應圍繞初始聯合治療進行共同決策。
關于新型糖尿病藥物的最佳應用，有幾個主要問題。近期試驗結果引發的一個明顯問題是，聯合使用GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑是否能為預防MACE、CV死亡、hHF和CKD進展提供額外的益處。三項試驗已經證明了聯合用藥的降低HbA1c和減輕體重的功效，但沒有一項涉及兩者聯合用藥對心腎終點的影響。最近對SGLT2抑制劑研究進行的二級分析產生的第二個問題是，是否有亞群的患者從較新的糖尿病藥物治療中獲得不成比例的獲益或獲益很少。新出現的證據表明，SGLT2抑制劑在預防HFrEF糖尿病患者的不良結局方面可能特別有用，這增加了更有針對性地使用這些藥物的可能性。最后，尚不清楚GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑對糖尿病患者心腎有益的作用機制。該領域的研究將非常有助于優化目前明確的糖尿病藥物潛力，以減輕該疾病的心血管和腎臟并發癥。
建議對先前發表的主要路徑進行修改，如圖1和2所示。
圖1 2型糖尿病的降糖藥物治療:整體方法。
圖2 在有高危或已確定的動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)、
慢性腎病(CKD)或心力衰竭(HF)征象的
人群中選擇降糖藥物。
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