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今天是2018年9月27日

農(nóng)歷八月十八

醫(yī)麥客：開拓肺癌治療新時(shí)代

2018年9月27日/醫(yī)麥客 eMedClub/--作為全球癌癥死亡的主要原因，全球每年有159 萬人死于肺癌，平均每天 4350 例。且大約60%的肺癌患者在確診時(shí)，病情已經(jīng)進(jìn)入了晚期。而一旦肺癌進(jìn)入晚期，能夠?qū)ζ溥M(jìn)行治療的療法就很有限。

肺癌主要分為兩大類型：非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，其中NSCLC約占所有肺癌病例的85%，SCLC占15%。

作為市場占有較大的一方，眾多制藥企業(yè)自然偏愛于NSCLC藥物的開發(fā)，十幾年來，針對該適應(yīng)癥的靶向治療一直如火如荼。而且近幾年，PD-1/L1抗體更是成功的在NSCLC領(lǐng)域占山為王，顯著提高了肺癌患者的生存期。

同時(shí)，更值得一提的是，PD-1以及PD-L1抗體也將先后終結(jié)小細(xì)胞肺癌(SCLC)的20年“藥荒”時(shí)代。

全球約30%的新發(fā)非小細(xì)胞肺癌患者確認(rèn)為III期(局部晚期)，且這類患者通常無法進(jìn)行手術(shù)切除，只能通過化放療進(jìn)行控制，然而事實(shí)是接近89%的患者都將會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此能夠在患者接受放化療之后，給予一個(gè)新的治療選擇以延緩腫瘤的進(jìn)展，是非常重要的。

1. 無進(jìn)展生存期延長11個(gè)月，翻三倍

2018年2月，美國FDA宣布批準(zhǔn)阿斯利康的在研PD-L1抗體Imfinzi(Durvalumab)，用于III期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，且腫瘤無法通過手術(shù)切除、但病情在現(xiàn)有放化療的治療下沒有出現(xiàn)進(jìn)展的患者。這也是美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于III期不可切除的非小細(xì)胞肺癌的治療方案，用于降低放化療后疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

隨后，國際權(quán)威的NCCN指南也更新了III期不可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌的治療策略，并將Imfinzi寫入了治療標(biāo)準(zhǔn)。

意向性治療(ITT)人群的無進(jìn)展生存期(圖片來源 NEJM)

據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，相比較于對照組，接受Imfinzi治療的患者無進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)到16.8個(gè)月，而對照組僅為5.6個(gè)月。

2. 顯著延長總生存期，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%

當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月25日，阿斯利康宣布，Imfinzi(durvalumab)在PACIFIC的3期臨床試驗(yàn)中顯著延長了患者的總生存期(OS)，而且這也是針對不可切除的III期肺癌，大幅改善患者總生存期的首款免疫療法。

意向性治療(ITT)人群的總生存期(圖片來源 NEJM)

相比較于標(biāo)準(zhǔn)療法，Imfinzi將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了32%(HR 0.68, 99.73% CI 0.47-0.997; p=0.0025)，中位無進(jìn)展生存期也有更新17.2個(gè)月vs 5.6個(gè)月。另外，這些臨床數(shù)據(jù)并沒有將PD-L1表達(dá)水平考慮在內(nèi)，充分表現(xiàn)出了這款PD-L1抗體的強(qiáng)大治療潛力。

PACIFIC 3期臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)摘要(圖片來源 阿斯利康)

同日，羅氏旗下基因泰克也公布了其在研PD-L1抗體Tecentriq(Atezolizumab)聯(lián)合化療治療廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)患者的“IMpower133”III期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布的數(shù)據(jù)，相比較于單獨(dú)化療，該聯(lián)合療法能夠顯著提高患者總生存期以及無進(jìn)展生存期。并且是針對ES-SCLC，首個(gè)總生存期(OS)顯著獲益的免疫組合療法的III期試驗(yàn)。

結(jié)果顯示：中位隨訪13.9個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，PD-L1抗體atezolizumab聯(lián)合化療組的中位總生存期達(dá)到12.3個(gè)月，對照組為10.3個(gè)月。 中位無進(jìn)展生存期為5.2個(gè)月vs 4.3個(gè)月。 安全性方面，與先前報(bào)道一致。

IMpower133試驗(yàn)主要結(jié)果摘要(圖片來源 基因泰克)

對于肺癌療法來說，OS(總生存期)是一個(gè)至關(guān)重要的評估數(shù)據(jù)。因此，一款能夠改善OS的療法很有可能將顛覆缺乏有效療法的現(xiàn)狀，為廣大肺癌患者們帶來福音。

鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的約20％至30％，并且與非鱗狀NSCLC相比存活時(shí)間較短。其中轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)一線治療是鉑類化療或pembrolizumab(Keytruda,PD-L1高表達(dá),TPS>50%)。

同日，默沙東在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公開報(bào)道：其在研PD-1抗體Keytruda聯(lián)合化療治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌可顯著延長患者的總體生存率。在這項(xiàng)名為KEYNOTE-407的研究中，患者沒有選擇地隨機(jī)分組，PD-L1陰性或陽性的患者都可以入組，為肺鱗癌一線治療提供了一種全新的治療選擇。

結(jié)果顯示：中位隨訪7.8個(gè)月后，相比較安慰劑聯(lián)合化療組的中位總生存期11.3個(gè)月，pembrolizumab(Keytruda)聯(lián)合化療組的中位總生存期達(dá)到了15.9個(gè)月。后者較前者顯著降低了36%的事件風(fēng)險(xiǎn) [風(fēng)險(xiǎn)比(HR)0.64,95% CI, 0.49 to 0.85; P<0.001] 且不論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，患者的總生存益處是一致的。中位無進(jìn)展生存期為6.4個(gè)月vs 4.8個(gè)月。

即在初治轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者中，PD-1抗體pembrolizumab聯(lián)合化療所得到的總生存期和無進(jìn)展生存期均顯著優(yōu)于單獨(dú)化療。

KEYNOTE-407研究的陽性結(jié)果，為NSCLC全新的一線治療提供了強(qiáng)有力的支持?jǐn)?shù)據(jù)，即無論是ORR還是OS，PD-L1表達(dá)情況如何，化療加PD-1抗體治療很可能成為標(biāo)準(zhǔn)可選推薦之一。但對于PD-L1表達(dá)超過50%的高表達(dá)患者，PD-1抗體單藥治療很可能是另外一種選擇。

綜上所述，PD-1/PD-L1抗體免疫療法在臨床上的出色表現(xiàn)，為晚期和轉(zhuǎn)移性肺癌的治療提供了新的選擇，開拓肺癌治療新時(shí)代。隨著多項(xiàng)研究的進(jìn)展，我們相信PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑將會(huì)斬獲更多治療適應(yīng)情況。

參考出處：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809697?query=featured_home

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809064?query=featured_home

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709937

https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/imfinzi-is-the-first-immunotherapy-to-demonstrate-significant-overall-survival-benefit-in-unresectable-stage-iii-lung-cancer25092018.html

https://www.gene.com/media/press-releases/14746/2018-09-25/genentechs-tecentriq-in-combination-with