生命科學
Life science
在紀念胰島素發現一百周年之際，我們希望分享一些研究人員和臨床醫生的故事，他們的開創性工作促進了我們對胰島素、胰島生物學、胰島素抵抗和糖尿病的理解。在過去的一個世紀里，人類追尋“激素中的激素”和推進糖尿病治療的進程中，充滿了合作、堅持與勝利的故事。
以下內容由編輯特別選薦自Cell Press旗下期刊Cell Metabolism，邀您一同了解胰島素發現的歷程和科研人員對胰島素未來的期許。
以下是中文翻譯，請以英文原文為準。
胰島素：史上最偉大（GOAT）的醫學發現之一
特約客座編輯Tony K.T. Lam
如果說湯姆·布雷迪（Tom Brady）在過去30年中10次闖進“超級碗”決賽并最終拿下第7座個人“超級碗”冠軍，使他鞏固了自己在美國國家橄欖球聯盟（National Football League，NFL）中無可非議的GOAT（史上最偉大）地位，那么在100年前，多倫多大學生理學系對胰島素的發現無疑是史上最偉大的醫學研究之一（假如不止一項的話）。就在1921年的多倫多大學，班廷（Banting）、貝斯特（Best）、克里普（Collip）和麥克勞德（Macleod）成功地提取并純化了胰島素，并通過胰島素注射降低了糖尿病犬的血糖水平。不久之后，科研人員發現注射胰島素可以降低人類I型糖尿病患者的血糖水平。毋庸置疑的是，在所有物種中，無論是雌性還是雄性，無論其是否患有I型糖尿病，胰島素在降低血糖水平方面都具有一致性和可重復性，并且胰島素還適用于患有II型糖尿病的所有物種。
1998年本科畢業后，我在多倫多大學生理學系Drs. Amira Klip和Adria Giacca的指導下，開始研究胰島素在肌肉和肝臟中的作用，我的研究獲得了班廷和貝斯特糖尿病中心（Banting and Best Diabetes Centre）暑期和研究生獎學金的資助。Adria是已故的Dr. Mladen Vranic的博士后研究員，后者是Dr. Best的最后一位博士后。在過去的40年里，他們與現任的班廷和貝斯特糖尿病中心主任——Dr. Gary Lewis，以及Amira共同合作，兢兢業業地研究了胰島素如何影響肌肉和脂肪的葡萄糖攝取，以及細胞、大鼠、小鼠、犬和人類的肝臟葡萄糖生成。隨后，我到了紐約市隨Dr. Luciano Rossetti進行博士后研究，探究腦胰島素的作用，也開始結識了世界各地的科學家，包括Dr. Barbara Kahn，她與Amira在過去的40年里都在哈佛大學研究脂肪和肌肉中的胰島素作用。2006年，我回到多倫多總醫院研究所（Toronto General Hospital Research Institute）創立了自己的實驗室。在那里，我認識了Gary和其他敬業的研究者，例如Drs. Bernie Zinman、Dan Drucker和Pat Brubaker，他們探究了胰島素和GLP-1在細胞、嚙齒類動物和人類中的作用，其發現與世界各地的許多其他研究一起，在過去的四五十年中極大推動了該領域的發展。
為了紀念胰島素發現100周年，我與Cell Metabolism的編輯們共同合作推出了本期特刊。除了綜述和觀點文章，本期特刊還呈現了介紹胰島素和糖尿病歷史的時間軸。此外，我們分享了該領域18位科學家的個人故事，他們回顧了胰島素發現的重大意義，并就胰島素研究的未來發展提出了自己的看法。
兢兢業業的女性和男性科學家們寫下了這些綜述和研究文章，標志著四五十年來人們對胰島素作用和分泌的探究，即使現在的讀者們可以細致地瀏覽這些文章，100年前胰島素發現對人類的影響是無法用語言簡單描述的。胰島素治療糖尿病的成功是毋庸置疑的。就我的親身經歷而言，胰島素發現在100年后產生了深遠的影響，多倫多大學團隊留下的寶貴遺產得到了班廷和貝斯特糖尿病中心賦權和資助計劃的認可，世界各地許多研究者前赴后繼地為研究胰島素和糖尿病奉獻一生，為科學界的現有認識作出了重大貢獻……在我看來，這些都是堅實的證明，印證了胰島素發現作為醫學研究的GOAT。
最后一點：雖然我的故事對我來說是獨一無二的，但以100年的歷史作為見證，我在多倫多的經歷并不是獨有的。我十分確信，如果您簡單地問一下多倫多德魯克（Drucker）實驗室的前博士后和/或研究生，他們或多或少都能描述出類似的豐富經歷。正如本期的綜述、Voices和原創性研究文章所提到的，我們作為糖尿病、肥胖和代謝領域的研究者，在未來的100年里還有很多東西需要學習。也許歷史會重演，這一領域會再出現一個GOAT。100年后，湯姆·布雷迪會留下怎樣的遺產，時間將會給我們答案。
Jesse Roth
諾斯韋爾醫療中心糖尿病研究實驗室主任
期待為胰島素而歡慶
19世紀初，人們逐漸發現了一系列種類繁多的內分泌樣系統，為閔科夫斯基（Minkowski）和馮梅林（von Mehring）發現胰腺切除產生高血糖的機制奠定了基礎。植入腹部和其他地方的胰腺成功地控制了血糖，模仿了內源性內分泌型生物系統。在接下來的三十年里，歐洲和北美的研究團隊致力于從胰腺中提純出具有生物活性的肽，其探索相當接近成功。
班廷和貝斯特使用麥克勞德的配方和多倫多大學的機械設備，成功獲得了在動物中具有活性的提取物，但該物質無法應用于人類。由克里普（在麥克勞德的實驗室工作）領導的另一個多倫多大學團隊率先成功地大規模制備了可安全用于高血糖患者的胰島素。在與禮來（Eli Lilly）制藥公司的合作中，他們擴大了生產規模，以滿足全世界的需求。醫學界匆忙地認為I型糖尿病得到了控制，完全可以治療。
在接下來的幾十年里，糖尿病研究界逐漸意識到，在許多胰島素缺乏的I型糖尿病患者中，胰島素替代療法無法防止失明、腎衰竭和壽命縮短。50年和25年前在多倫多為慶祝胰島素發現而舉行的歡慶活動受到了限制，因為I型糖尿病的現有療法尚不能防止該疾病的破壞性。
今天，血糖監測儀、胰島素輸注泵、視網膜激光治療及其他療法終于為患者提供了一條希望之路，通向碩果累累的完整生命。但最為諷刺的是：目前仍在肆虐的COVID-19大流行正在全球范圍內奪去患者和照護人員的生命，使我們無法心安理得地慶祝胰島素的100周年紀念日。
盡管如此，讓我們期待在不久的將來有機會慶祝攻克COVID-19的挑戰，只有這樣，我們才能由衷而適當地慶祝攻克了I型糖尿病。
Sonia M. Najjar
俄亥俄大學
胰島素脂肪生成作用的科學發現之旅
如果我們看一看第一批接受胰島素治療的患者前后對比照片，會發現非常多令人訝異的特點，其中最顯著的就是：他們在治療前十分消瘦，但經過治療后變成了我們今天所謂的“引人注目的超重”。胰島素和脂肪生成之間的關系仍然是困擾我們的難題。我與其他科學家們一起，試圖勾勒胰島素調節肝臟脂肪變性的圖景。我們很快了解到，在通過其受體與肝細胞的質膜對接后，胰島素/受體復合物被CEACAM1伴侶化，進入降解途徑，進行清除。在這一過程中，CEACAM1脫離復合物并與脂肪酸合成酶（FASN）結合，以抑制其活性并限制新的脂肪生成。這些活動與門靜脈中胰島素的脈沖式釋放之間存在密切聯系，因此生理性門靜脈高胰島素血癥會誘導肝細胞中CEACAM1和FASN的表達，而胰島素的急性脈沖釋放會引起CEACAM1的磷酸化，這是介導胰島素清除和抑制FASN活性所必需的。近年來，研究逐漸發現肝脂肪變性是慢性肝病發展的一種機制，其與高胰島素血癥/胰島素抵抗的關聯性受到質問，而我們的發現推動了這一討論。這些觀察結果于2005年首次發表在Cell Metabolism上，而且這也是該期刊第一篇稿件。盡管如此，我們無法斷定這些工作會帶來平衡肝臟脂肪生成和葡萄糖生成的方法，也無法判斷胰島素抵抗是否等同于胰島素不能抑制肝臟中的脂肪生成和葡萄糖生成。
Takashi Kadowaki
日本東京虎之門醫院
胰島素研究的又一個百年豐收期
在我的行醫生涯中，最有成就感的時刻之一是我目睹了一個I型糖尿病患者只注射了一針胰島素就從高血糖、體重過度降低和全身無力中立即恢復，就像奇跡一般。同樣地，在胰島素發現后的近100年里，它在全球范圍內拯救了超過數千萬人的生命。針對胰島素作用靶點的研究最初僅限于骨骼肌、肝臟和脂肪細胞，但現在已經拓展至胰島B細胞、大腦和血管，以及最近研究的巨噬細胞和腸道，于是人們懷抱期待，希望對各種器官的進一步研究能最終揭開這些通路的神秘面紗。許多內分泌和神經系統都參與了胰島素-胰島素受體（IR）系統的精細調節，腸降血糖素或脂聯素-脂聯素受體（AdipoR）只是這些系統中的一個例子。這么看來，胰島素被稱為“激素中的激素”非常恰當，而受上游神經網絡和外周器官系統調節的胰島素-IR系統可以被比作“樂團首席”，而非“指揮家”，其作用是協調維持機體穩態的復雜機制。我認為，關于胰島素研究的全部意義在于，存在于多個器官中的IR不僅掌握著代謝調節的關鍵，包括葡萄糖、脂肪酸、酮體和氨基酸的代謝調節，而且還在調解錯綜復雜的器官間交互作用方面起著核心作用。毫無疑問，胰島素研究將被證明是一個比過去100年更富有成果和令人興奮的領域，其豐碩成果將會產生對人類健康和疾病及其機制的寶貴見解。
Michael P. Czech
Silvia Corvera
馬薩諸塞大學醫學院
研究胰島素使我倍感榮幸
對胰島素及其作用的研究熱潮出現在1975年至1985年期間。在這一時期，人們的認知從僅限于測量胰島素與其神秘的膜受體的結合，拓展到了其cDNA克隆——巨大的研究空白被縮小了。在這個狂熱時期，1978年一個晴朗的午后，布朗大學Czech實驗室的Paul Pilch舉起了其實驗所得的放射自顯影照片——在完全清晰的背景下，一條明顯的單一暗帶出現了，我們為之欣喜若狂。在接下來的兩年里，Joan Massague、Paul和我們團隊的其他成員利用這項技術正確地推斷出了胰島素受體的異四聚體亞單位結構，并得到了IGF1受體的類似結構。我們在1980年的PNAS上發表了一篇文章，將兩個受體亞單位命名為a和b，這一名稱一直延續到了現在。這一令人振奮且激動的發現讓所有在40年前參與該研究的研究者喜笑顏開。我深刻地感覺到，作為一名科學家是多么榮幸啊！
盡管在數百個實驗室中取得了許多像這樣的成功，但將基礎研究發現轉化為糖尿病臨床應用的需求從未如此迫切。通過研究努力結合強大的技術是我們現在的目標。我們正在結合Corvera實驗室生成大量人類脂肪組織干細胞的技術與Czech實驗室基于CRISPR的方法，以進一步提高胰島素的治療潛力。我們希望探究的命題是：代謝性疾病能否通過細胞療法進行治療？我們最近發現，在經過人類基因改造的小鼠中植入一種CRISPR增強的“超動力”人類脂肪細胞比未經過基因改造的脂肪細胞更能降低血糖。的確，作為一名科學家使我倍感榮幸！
Barbara E. Corkey
波士頓大學醫學院
胰島素分子的傳奇故事仍在繼續
胰島素是一種罕見的分子，慶祝胰島素發現的100周年紀念日在全世界范圍內熱烈展開，胰島素也將不斷地給人類帶來挑戰和啟迪。我有幸參與了在耶路撒冷舉行的50周年紀念活動，以及本次在大流行期間遠程慶祝的100周年紀念活動。胰島素發現及其在100年間的影響有許多重要的里程碑，包括糖尿病的治療；胰島素結構、合成和分析的確定；胰島素作用的生理學，包括受體的相互作用；以及胰島素在能量補給和儲存中的生理和病理生理學作用。
到下一個周年紀念日，我們預計在當前前沿科學領域的基礎上，我們將對胰島素在幾個重要領域的作用有更深入的了解：（1）肥胖和相關紊亂，重點是大腦在肥胖發展中的作用；（2）空腹胰島素升高的機制及其對糖尿病、癌癥和脂肪肝發展的影響；（3）胰島素抵抗的機制并確定其是否有害。
胰島素是一種罕見的分子，也許還是獨一無二的。對于大多數活著的人，胰島素或許都會在生命中某個時期影響其健康和福祉，這與許多常見的發病原因有關，包括肥胖、心血管疾病、糖尿病、癌癥、脂肪肝和多囊卵巢綜合征。胰島素將繼續給我們帶來啟迪和挑戰。
Mark A. Atkinson
佛羅里達大學
胰島素之夢
1921年，人類發現了從動物胰腺中提純胰島素的方法，這改變了胰島素依賴型糖尿病的走向。這種治療方法雖然并不完美，但卻帶來了希望。在此之前，兒童常常因為糖尿病酮癥酸中毒而昏迷和死亡——五十多個兒童擠在醫院的病房里，悲傷的家庭成員在一旁等待著不可避免的死亡。1922年1月，Leonard Thompson的開創性治療為該疾病奠定了一個持續了近100年的變革方向。事實上，在過去的一個世紀里，胰島素治療已經取得了巨大的進步，無論是遞送方式、治療形式，還是包裝等方面。雖然罹患需要胰島素治療的糖尿病從來都不是一件好事，但如果注定要患上這種疾病的話，現在就是一個恰當的時機，對于許多（但不是所有）患者來說，未來充滿了希望。不幸的是，由于重重障礙，例如成本、保險、政府/公共衛生政策、教育缺失、所謂的藥品福利管理者、零售加價、胰島素穩定性不佳/缺乏冷藏設備等，在發展中國家和發達國家，仍然有許許多多的患者正在遭受痛苦，甚至走向死亡，如同1921年的情景再現。
讓我們一同祈愿，希望胰島素發明者的夢想能盡早實現，讓所有需要的人得到滿足。
