抗衰領域發展多年來，有這么一種方法，被頂刊研究贊譽為“已知最強抗衰干預措施”[1]；“抗衰風向標”哈佛教授大衛.辛克萊也對它贊不絕口：“讓嚙齒動物更年輕健康，長壽基因都得靠它激活”，并同時身體力行熱情實踐[2]。它就是殿堂級“長壽之光”——熱量限制（CR）。
對于CR，時光派的老讀者們真的不太陌生，從只為它而“生”的長文，到明明是其他物質的抗衰主場，卻最終成了它的高光時刻。不少抗衰新發現繞來繞去最后還是回到了CR上，可能真的“無CR，不抗衰”。
近來短短一個月，CR可以說是憋足了大招，一項項精彩絕倫的研究如雨后春筍般紛至沓來，炫得人眼花繚亂。對此，時光派怎么能不為大家安排起來？暢談CR晚來急，各位準備好了嗎？
甲之蜜糖，乙之砒霜：
CR調節神經-免疫并非老少皆宜？
百年多病常在榻，哪怕是年輕時身體硬朗似“鐵人”，老來也難逃疾病的困擾。免疫調節被衰老“綁架”，曾“俠肝義膽”護衛機體的“蓋世英雄”最終成了明日黃花，不僅招架不住炎癥危機，還反倒釋放出大量促炎因子[3]，并干擾中樞神經系統，最終誘發多種神經退行性疾病[4]。
恢復免疫細胞發育及分化穩態，CR飲食策略一直來被認為是個中好手，可通過調控大腦中GABA能神經系統，對衰老的神經-免疫起到積極調控作用[5]。但近來一項研究卻發現CR并非“老少皆宜”，在改善老年鼠全身及大腦炎癥之余，卻惡化了幼年鼠的健康狀況[6]，可謂“甲之蜜糖，乙之砒霜”。
當接受連續CR喂食后，老年鼠的免疫功能（如淋巴細胞活力與增殖能力）被明顯改善，包括腦部在內的全身炎癥狀況（如IL-6、TNF-α）也得到極大下調。這可能歸功于CR建立起T細胞數量和功能間的平衡，讓生物體盡管衰老了，也能擁有強大的防御機制，并可能同時激活下丘腦小膠質細胞，降低了腦部炎癥水平。
然而意料之外，同樣的CR飲食卻讓幼年鼠的免疫反應和神經免疫功能變得更糟。這興許是幼年鼠在生長發育中熱量需求較大，而試驗中的CR策略導致其出現能量缺口，影響到巨噬細胞的發育成熟，從而易發生細菌感染，導致免疫缺陷。
圖注：CR飲食對不同年齡組大鼠免疫反應和神經免疫功能的影響
也許，我們正確對待CR的態度該是：并不是盲目減少熱量攝入，而是要在滿足自身每日能量需求的前提下，降低額外熱量的攝入。故CR策略的具體細節一定是高度個性化的。
與此同時，此次研究還發現，相比只進行一個月CR，連續兩個月CR的大鼠獲益更大。看來，“堅持”的確是CR延壽路上的不二法寶。
珠聯璧合，相得益彰：
CR、地中海飲食“結盟”，
最強抗衰食譜出爐？
要說抗衰老飲食清單上，除了CR，還有誰也是常駐嘉賓，地中海飲食必然當仁不讓要舉起手來。作為多年蟬聯“最佳飲食”榜首的它，被評為最適合糖尿病患者的飲食，還能預防多種疾病（如心血管疾病）的發生發展[7]，說句飲食界的標桿毫不為過。
正是來源于標桿飲食“故鄉”的地中海沿岸西班牙，學者們利用“CR+地中海飲食+運動”共同干預，發現CR與運動雖不能在地中海飲食外，對延長端粒產生額外收益，但卻同步改善了受試者多項與衰老關聯的肥胖指標[8]。
從研究公布的數據來看，在實施干預后的一年，相比對照組，干預組受試者與肥胖緊密關聯的多項指標（如BMI、腰圍）得到顯著改善，其過高的HDL膽固醇水平也被明顯下調，降低了因高HDL膽固醇導致的死亡率增加風險[9]。
盡管在調節端粒長度上，CR的表現有些美中不足，但其對眾多肥胖相關代謝指標的改善卻是卓有成效，畢竟“肥胖促衰”已被充分證實[10]。就好比，咱雖沒一夜暴富，但至少已有財物還安然無恙，倒也是件值得慶幸的事。
圖注：實行飲食干預后的一年，受試者機體各項指標變化及對比分析
總之，可別倚仗采用了某種抗衰老食譜，就不加節制的海吃湖喝、甘做“沙發土豆”，對多數人而言，適量攝入的健康飲食方案才是上上佳選。
吃對時間，事半功倍：
CR的靈魂竟是進食時間？
作為飲食延壽的“金標準”，該如何CR一直是困擾眾多“CR人”的問題，畢竟方法不對，努力白費，方法找對，事半功倍。
“早上吃完一天的飯，隨后斷食，不能吃任何東西，靠意念頂住迎接明早的投喂”，這是一群正嚴格CR的小鼠生活，也是近期美國學者基于動物試驗提出的可能“最佳CR大法”。遵循這種看似苛刻的飲食方案的小鼠，居然比只單純降低熱量攝入的同類多活了8個月[11]！換算到人類，差不多意味著你突然間就多了十幾年的壽命！
讓小鼠平白多活許久的不是什么高深莫測的新科技，而只是“少吃+斷食”的CR模式。這種模式不僅成功控制了小鼠的體重，還顯著改善其胰島素敏感性與脂肪酸氧化能力，更高效利用起供能底物。
并且，當研究進一步對比“少吃+斷食”的CR組與“任意吃+斷食”的TR組，驚訝發現，原來只要吃對時間，善用禁食，吃多少都不是問題。CR的關鍵點原來在于“何時吃”，禁食后，晝夜節律、胰島素信號等代謝通路都表現出更高活性。
圖注：CR組與TR組的對比表明，禁食才是CR的關鍵所在
但若能嚴格遵守“少吃+斷食”的CR策略，自然是最好，在該飲食方案下，小鼠不僅壽命被大大延長，且高齡時無論外在毛發顏色，還是腸道屏障功能與認知能力都保持在了一個更好的狀態。
圖注：嚴格采用控制熱量與禁食的CR組小鼠，相比對照組壽命延長了8個月
雖然這項研究的結果看似美好，但真要照搬到人類，似乎還有不少距離。先不提物種間差異，這種方案是否對人也有效，就是單純讓咱早餐吃下每日所需的全部食物，甚至是在周一就吃下這一整周的東西，隨后開展禁食，還得長此以往一直堅持，實在難以實現。不如還是先從控制每日總熱量攝入、平衡規劃進食時間做起吧，記住，不吃夜宵，很重要。
大浪淘沙，沉者為金：
CR還能抑制腫瘤生長！
世間眾口難調，飲食方式也是五花八門、各式各樣，有些飲食方式長期堅持真的百害無利，卻非得給自己扣上個能治病的花頭，強行洗白，其中便包括生酮飲食。
早前筆者也曾就生酮飲食特意撰文，以期為讀者們辟謠解惑。而最近一篇發表于頂級雜志《Nature》上的報道，同時提及生酮與CR飲食，一下就賺足了筆者的注意力。該項研究發現，只有CR能顯著延緩腫瘤的生長，而生酮飲食卻并未顯現其曾被吹噓的抗癌功效。
萬萬沒想到，控制好每日熱量攝入，竟還能“殺死”腫瘤！這都得算到CR對生物體脂質，尤其是不飽和脂肪酸水平的調控。CR不僅能通過飲食直接限制脂肪酸來源，還抑制了不飽和脂肪酸合成酶（SCD）的活性，最終讓腫瘤“饑腸轆轆”，被迫“停下腳步”。
再觀之生酮飲食，不僅沒有半點阻礙腫瘤發展的意思，甚至還可能因為本身飲食中存在大量脂肪，暗度陳倉，成了“順腫瘤昌”的反派。
下次如果有人勸你嘗試CR策略，放棄生酮飲食，別懷疑，他真的是你抗衰路上的知心友人。
圖注：只有CR策略表現出顯著抑制腫瘤生長的作用
時光派點評
不過一個月時間，CR這位早已戰功顯赫、聲名遠揚的抗衰“寶藏男孩”，居然又帶來如此多令人驚喜的研究進展，或許未來真能以它為起點，開發出幫助人類輕松延壽的物質。不過在“躺瘦”到來之前，何不選個適合自己的CR方案先試試？也許，你曾嘗試過或正在堅持CR，來評論區和我們一起聊聊吧~
—— TIMEPIE ——
參考文獻
[1] Mattison, J. A., Colman, R. J., Beasley, T. M., Allison, D. B., Kemnitz, J. W., Roth, G. S., Ingram, D. K., Weindruch, R., de Cabo, R., & Anderson, R. M. (2017). Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nature communications, 8, 14063. https://doi.org/10.1038/ncomms14063
[2] https://renovovita.com/blog/get-hungry-out-of-breath-and-a-little-cold/
[3] Franceschi, C., Bonafè, M., Valensin, S., Olivieri, F., De Luca, M., Ottaviani, E., & De Benedictis, G. (2000). Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Annals of the New York Academy of Sciences, 908, 244–254. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x
[4] Chavan, S. S., Pavlov, V. A., & Tracey, K. J. (2017). Mechanisms and Therapeutic Relevance of Neuro-immune Communication. Immunity, 46(6), 927–942. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.06.008
[5] Chakraborty, A., Banerjee, S., Mukherjee, B., & Poddar, M. K. (2020). Calorie restriction improves aging-induced impairment of cognitive function in relation to deregulation of corticosterone status and brain regional GABA system. Mechanisms of ageing and development, 189, 111248. https://doi.org/10.1016/j.mad.2020.111248
[6] Chakraborty, A., Banerjee, S., Mukherjee, B., Poddar, M. K., & Ali, N. (2021). Calorie restriction modulates neuro-immune system differently in young and aged rats. International immunopharmacology, 100, 108141. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108141
[7] Davis, C., Bryan, J., Hodgson, J., & Murphy, K. (2015). Definition of the Mediterranean Diet; a Literature Review. Nutrients, 7(11), 9139–9153. https://doi.org/10.3390/nu7115459
[8] Fernández de la Puente M, Hernández-Alonso P, Canudas S, Marti A, Fitó M, Razquin C, Salas-Salvadó J. (2021). Modulation of Telomere Length by Mediterranean Diet, Caloric Restriction, and Exercise: Results from PREDIMED-Plus Study. Antioxidants, 10(10): 1596. https://doi.org/10.3390/antiox10101596
[9] Bowe, B., Xie, Y., Xian, H., Balasubramanian, S., Zayed, M. A., & Al-Aly, Z. (2016). High Density Lipoprotein Cholesterol and the Risk of All-Cause Mortality among U.S. Veterans. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN, 11(10), 1784–1793. https://doi.org/10.2215/CJN.00730116
[10] Gao, Z., Daquinag, A.C., Fussell, C. et al. (2020). Age-associated telomere attrition in adipocyte progenitors predisposes to metabolic disease. Nature Metabolism, 2: 1482–1497. https://doi.org/10.1038/s42255-020-00320-4
[11] Pak, H. H., Haws, S. A., Green, C. L., Koller, M., Lavarias, M. T., Richardson, N. E., Yang, S. E., Dumas, S. N., Sonsalla, M., Bray, L., Johnson, M., Barnes, S., Darley-Usmar, V., Zhang, J., Yen, C. E., Denu, J. M., & Lamming, D. W. (2021). Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice. Nature metabolism, 3(10), 1327–1341. https://doi.org/10.1038/s42255-021-00466-9
