https://doi.org/10.3390/ijms15046184
(This article belongs to the Special IssueNon-Alcoholic Fatty Liver Disease Research)
近幾十年來，肥胖癥及其代謝并發癥在世界范圍內的發病率顯著增加。根據世界衛生組織的數據，從1980年到2008年，全球肥胖率幾乎翻了一番，2008年，超過10%的20歲及以上的成年人患有肥胖癥[1]。基于當前肥胖趨勢的預測估計，到2030年，美國將增加6500萬肥胖成年人，英國將增加1100萬肥胖成年人，因此美國和英國合計將增加600-850萬糖尿病病例，570-730萬心臟病和中風病例[2]。肥胖患病率的增加也與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率的增加相關。在美洲，非酒精性脂肪性肝病的患病率在美國、伯利茲、巴巴多斯和墨西哥最高，這些國家的肥胖患病率很高[3].肥胖，尤其是腹部肥胖，是代謝綜合征的主要潛在危險因素之一[4].肥胖增加了發展各種病理狀況的風險，包括胰島素抵抗、二型糖尿病、血脂異常、高血壓和NAFLD(圖1).越來越多的證據表明，脂肪組織中的慢性炎癥可能在肥胖相關代謝功能障礙的發展中起關鍵作用[5–7]。
圖1、代謝綜合征的概念
脂肪組織被認為是活躍的內分泌器官和身體的主要能量儲存庫[8]。過度肥胖和脂肪細胞功能障礙導致多種脂肪組織衍生的分泌因子(稱為脂肪因子)的失調，這些因子可能通過改變葡萄糖和脂質體內平衡以及炎癥反應而導致各種代謝性疾病的發生[9,10]。此外，過量的脂肪積累促進游離脂肪酸從脂肪細胞釋放到循環中，這可能是調節胰島素敏感性的關鍵因素[11,12]。然而，血漿游離脂肪酸水平并不與身體脂肪量成比例增加，因為肥胖受試者每千克脂肪的基礎脂肪組織脂解作用低于瘦受試者[13]。這一發現得到了對肥胖受試者脂肪細胞的其他研究的支持[14,15]并與激素敏感性脂肪酶和脂肪甘油三酯脂肪酶的下調有關，脂肪甘油三酯脂肪酶是參與甘油三酯細胞內降解的關鍵酶14,16–18]。因此，卡普以及其他人 [19]最近提出了循環游離脂肪酸水平和胰島素敏感性之間的聯系在活生物體內需要進一步闡明這種復雜的關系。
在這篇綜述中，我們將首先討論脂肪組織對健康的重要作用以及作為游離脂肪酸的儲存庫。我們還將回顧肥大脂肪組織釋放的游離脂肪酸和炎癥因子的失調如何與代謝綜合征(胰島素抵抗、血脂異常和NAFLD)的發病機制相關。特別是，我們將關注脂肪組織分泌的促炎和抗炎分子的不平衡，這種不平衡導致代謝功能障礙。
脂肪組織的功能
脂肪組織是以甘油三酯形式儲存多余能量的主要場所，它包含多種細胞類型，主要包括脂肪細胞、前脂肪細胞、內皮細胞和免疫細胞。在正能量平衡期間，脂肪組織通過增加脂肪細胞的數量(增生)或增大脂肪細胞的大小(肥大)將多余的能量作為甘油三酯儲存在脂肪細胞的脂滴中[20].脂肪細胞的數量主要在兒童期和青春期確定，并且在瘦型和肥胖型受試者的成年期保持恒定，即使在顯著的體重減輕后也是如此[21].因此，成年期脂肪量的增加主要歸因于肥大。然而，最近的研究表明，正常體重的成年人可以通過過度進食引起的增生來增加下半身的皮下脂肪，但不能增加上半身的皮下脂肪22]，提示脂肪細胞增生也可發生在成年期。盡管整體肥胖與代謝性疾病相關，但由肥大引起的脂肪組織功能障礙已被認為在代謝性疾病如胰島素抵抗的發展中起重要作用[23–25].與正能量平衡狀態相反，當在兩餐之間或體育鍛煉期間需要能量時，儲存在脂肪細胞中的甘油三酯可以通過脂解作用被動員，以將游離脂肪酸釋放到循環中，并且產生的游離脂肪酸被運輸到其他組織以用作能量來源。普遍認為，脂解產物游離脂肪酸在與肥胖相關的代謝紊亂，尤其是胰島素抵抗的發展中起著關鍵作用。在肥胖癥中，游離脂肪酸可以通過門靜脈循環直接進入肝臟，肝臟游離脂肪酸水平的增加誘導肝臟中脂質合成和糖異生以及胰島素抵抗的增加[26].高水平的循環游離脂肪酸也會導致動物和人類的外周胰島素抵抗[26,27].此外，游離脂肪酸作為toll樣受體4 (TLR4)復合物的配體28]并刺激巨噬細胞產生細胞因子[29]，從而調節導致肥胖相關代謝并發癥的脂肪組織炎癥。然而，循環游離脂肪酸濃度并不隨脂肪量的增加而增加，也不能預測代謝綜合征的發展[30–33]，盡管許多研究表明脂肪組織中游離脂肪酸的釋放與肥胖相關的代謝紊亂之間存在關系。
脂肪組織還具有分泌多種脂肪因子(包括趨化因子、細胞因子和激素)的主要內分泌功能(圖2)。許多脂肪因子參與能量穩態和炎癥，包括趨化因子和細胞因子。在肥胖狀態下，脂肪細胞通過增加各種促炎性趨化因子和細胞因子的分泌而成為肥胖誘導的炎癥發展的組成部分[34,35].據報道，它們中的許多，包括單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1、IL-6和IL-8，可促進胰島素抵抗[36–39].此外，脂肪組織的巨噬細胞含量與脂肪細胞大小和體重正相關，促炎細胞因子(如TNF-α)的表達主要來自巨噬細胞，而不是脂肪細胞[40].隨著脂肪組織中巨噬細胞數量的增加，肥胖癥誘導這些細胞從抗炎M2極化狀態向促炎M1極化狀態的表型轉變[41].脂肪組織中M1巨噬細胞的積聚已被證明導致多種促炎細胞因子和趨化因子的分泌，這些細胞因子和趨化因子可能導致肥胖相關的胰島素抵抗[5,42].相反，M2極化的巨噬細胞參與脂肪組織的重塑，包括死亡或瀕死脂肪細胞的清除以及脂肪細胞祖細胞的募集和分化[43].脂肪巨噬細胞浸潤減少或巨噬細胞消融減少脂肪組織中炎性細胞因子的表達并改善飲食誘導的肥胖小鼠的胰島素敏感性[44–47].此外，體重減輕降低了肥胖受試者脂肪組織中的巨噬細胞浸潤和促炎基因表達[48,49].除了M1巨噬細胞，多種促炎免疫細胞，如干擾素(IFN)-γ+t輔助1型細胞和CD8+肥胖患者脂肪組織中的t細胞增多50].相反，在肥胖受試者中，胰島素敏感性脂聯素的分泌減少[51]。
圖2、肥胖狀態下脂肪組織中炎性脂肪因子的分泌。在肥胖狀態下，肥大的脂肪組織導致脂肪因子分泌失調，游離脂肪酸的釋放增加。游離脂肪酸和促炎脂肪因子進入代謝組織，包括骨骼肌和肝臟，改變炎癥反應和糖脂代謝，從而導致代謝綜合征。此外，肥胖誘導脂肪組織從抗炎(M2)巨噬細胞向促炎(M1)巨噬細胞的表型轉換。另一方面，脂肪產生的具有抗炎特性的胰島素增敏脂肪因子，如脂聯素，在肥胖狀態下會減少。紅色箭頭表示對肥胖的反應增加(向上)或減少(向下)。ANGPTL angiopoietin-like蛋白質;ASP, acylation-stimulating蛋白質;IL,白介素;單核細胞趨化蛋白MCP-1;NAFLD:非酒精性脂肪性肝病;PAI-1，纖溶酶原激活物抑制劑-1;RBP4，視黃醇結合蛋白4;SAA:血清淀粉樣蛋白A;SFRP5，分泌卷曲相關蛋白5;TGF-β，轉化生長因子-β;腫瘤壞死因子-α。
肥胖和胰島素抵抗
胰島素抵抗是代謝綜合征的一個重要特征，也是二型糖尿病發展的一個主要預測因素。人們早就認識到肥胖與二型糖尿病相關，并且這種聯系的主要基礎是肥胖誘導胰島素抵抗的能力。胰島素抵抗被定義為組織對胰島素作用的反應能力降低。脂肪組織是胰島素響應組織之一，胰島素通過多種機制刺激脂肪組織中甘油三酯的儲存，包括促進前脂肪細胞向脂肪細胞的分化，增加來自循環脂蛋白和成熟脂肪細胞中脂肪生成的葡萄糖和脂肪酸的攝取，以及抑制脂解作用53].胰島素的代謝作用由復雜的胰島素信號網絡介導(圖3).當胰島素與其細胞膜上的受體結合時，胰島素信號被啟動，導致胰島素受體底物(IRS)蛋白的磷酸化/激活，這些蛋白與兩條主要信號通路的激活有關:磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT/蛋白激酶B (PKB)通路和Ras-絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。PI3K-AKT/PKB途徑對于胰島素的大多數代謝作用是重要的。被胰島素受體磷酸化的IRS-1通過與其SH2結構域結合來激活PI3K。PI3K產生磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸，一種脂質第二信使，它激活幾種磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸依賴性絲氨酸/蘇氨酸激酶，包括AKT/PKB。最終，這些信號事件導致葡萄糖轉運蛋白4轉移到質膜，導致脂肪細胞葡萄糖攝取增加。MAPK途徑并不參與介導胰島素的代謝作用，而是參與刺激胰島素的促有絲分裂和生長作用。在脂肪組織中，胰島素也具有抗脂肪分解作用，由此PI3K的激活刺激磷酸二酯酶-3，使得更多的腺苷3′，5′-環一磷酸在脂肪細胞中水解，這反過來限制了脂肪酸從脂肪細胞中的釋放。此外，包括脂肪細胞決定和分化因子1/甾醇調節元件結合蛋白-1c (SREBP1-c)在內的轉錄因子調節負責脂肪細胞分化、脂肪生成和脂肪酸氧化的多個基因的表達。
圖3、脂肪組織中胰島素信號通路示意圖。胰島素與脂肪細胞上的受體結合，觸發胰島素受體底物的磷酸化和激活，形成磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)在膜上的對接位點。當連接時，PI3K將磷脂酰肌醇4,5-二磷酸轉化為磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸，這是激活磷脂酰肌醇依賴蛋白激酶1的第二信使，并將Akt(也稱為蛋白激酶B, PKB)招募到細胞膜上。因此，PI3K-AKT/PKB信號通路調節代謝過程。紅色箭頭表示PI3K-AKT/PKB信號通路上調(向上)或下調(向下)。ras -絲裂原活化蛋白激酶途徑可激活參與細胞生長的基因，從而促進炎癥和動脈粥樣硬化的發生。IRS-1，胰島素受體底物;MAPK，絲裂原活化蛋白激酶;PDK，磷酸肌苷依賴性蛋白激酶1;PI3K,磷脂酰肌醇3-kinase;5-bisphosphate PIP2,磷脂酰肌醇4;PIP3, phosphatidylinosit
證據表明脂肪組織在胰島素抵抗的發展中起作用。如前文所述，脂肪組織釋放的游離脂肪酸和各種脂肪因子與異常胰島素信號有關。有人認為，脂肪酸及其代謝產物，如酰基輔酶a、神經酰胺和雙甘油，可以通過促進蛋白激酶如蛋白激酶C、MAPK、c-Jun來損害胰島素信號傳導普通-末端激酶(JNK)和核因子κB激酶β的抑制劑[54].飽和脂肪酸，而不是不飽和脂肪酸，誘導神經酰胺的合成，并且神經酰胺合成的抑制改善了飽和脂肪酸誘導的胰島素抵抗[55].TNF-α還通過激活鞘磷脂酶(一種催化鞘磷脂水解為神經酰胺的酶)來促進神經酰胺的生成56]，神經酰胺介導脂肪細胞中TNF-α誘導的胰島素抵抗[57].房子以及其他人 [58]報道，患有二型糖尿病的肥胖受試者的血漿神經酰胺水平升高，并通過激活炎癥介質(如TNF-α)而導致胰島素抵抗。因此，神經酰胺被認為是連接幾種代謝應激的介質(即TNF-α和飽和脂肪酸，但不是不飽和脂肪酸)對誘導胰島素抵抗的作用[55,57]，雖然TNF-α在胰島素抵抗中的作用有些爭議[59].與瘦型受試者相比，肥胖受試者的血漿中出現的全身游離脂肪酸比率更高[60]，并且在脂解抑制劑治療后血漿游離脂肪酸水平的持續降低與糖尿病肥胖受試者中胰島素敏感性的改善相關[61].抗脂解藥物還降低了瘦對照組、肥胖非糖尿病患者、葡萄糖耐量受損的肥胖受試者的空腹血漿游離脂肪酸水平，并且降低血漿游離脂肪酸水平改善了肥胖受試者的胰島素抵抗和葡萄糖耐量，而與他們先前存在的胰島素抵抗的程度無關[62].最近，吉魯斯以及其他人 [63]報道了脂肪組織脂解的減少改善了胰島素耐受性和葡萄糖代謝，而不改變脂肪量。肥胖誘導的脂解增加不僅增加了局部細胞外脂質濃度，而且導致脂肪組織中巨噬細胞的積累[64]，這與肥胖受試者的全身性高胰島素血癥和胰島素抵抗有關[65].事實上，巨噬細胞的募集隨著脂肪量的增加而增加54]，脂肪巨噬細胞的表型以及巨噬細胞和其他免疫細胞向脂肪組織的募集在肥胖相關的胰島素抵抗的發展中起重要作用[66]。
肥胖誘導的胰島素抵抗還與脂肪組織分泌的細胞因子和其他生物活性物質以及脂肪巨噬細胞的數量增加有關。在肥胖人類和動物的脂肪組織中，有大量巨噬細胞浸潤，并且這種募集與肥胖誘導的炎癥和胰島素抵抗的發病機理有關[5,40].脂肪組織產生的大多數炎癥因子在肥胖狀態下也會增加，并促進與肥胖相關的代謝疾病[67,68]。脂肪組織中的脂肪細胞和免疫細胞(主要是巨噬細胞)是許多炎癥蛋白的主要來源[67,68].有兩種類型的炎癥蛋白:促炎蛋白和抗炎蛋白。許多促炎蛋白，包括MCP-1、TNF-α、IL-6、IL-18、瘦素、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)-1、內脂素、視黃醇結合蛋白4 (RBP4)和血管生成素樣蛋白2 (ANGPTL2)，在下文中有更詳細的描述。此外，我們簡要討論了兩種抗炎脂肪因子脂聯素和分泌型卷曲相關蛋白5 (SFRP5)的代謝特性。關于一些脂肪因子，包括TNF-α、抵抗素和SFRP5，臨床前研究和臨床試驗之間存在差異。雖然臨床前研究和臨床試驗之間差異的原因尚不清楚，但這可能是由于多種因素造成的，包括物種差異(例如，動物和人類之間的組織成分和基因譜差異)、結果測量、發病前狀況和治療方法。此外，考慮到促炎和抗炎脂肪因子的廣譜性，其在肥胖癥中被改變，很可能是脂肪組織和其他組織中許多脂肪因子的相互作用而不是單一脂肪因子的相互作用可能參與代謝失調。還需要進一步的研究來闡明它們在不同條件下的作用。
脂肪組織產生的脂肪因子在胰島素抵抗中的作用
1.CCL2/MCP-1和其他趨化因子
趨化因子在選擇性募集單核細胞、嗜中性粒細胞和淋巴細胞以及誘導趨化性中起主要作用，并且趨化因子及其受體在肥胖癥患者的內臟和皮下脂肪組織中高度表達69]。C-C基序趨化因子配體2/巨噬細胞趨化蛋白-1 (CCL2/MCP-1)是調節單核/巨噬細胞遷移和浸潤的關鍵趨化因子之一。它通過將炎性細胞從血流中吸引到脂肪組織中來引發脂肪炎癥[66,70]。CCL2/MCP-1由脂肪細胞表達，并且CCL2/MCP-1的循環水平與肥胖相關。的過度表達CCL2/MCP-1在脂肪組織中增加巨噬細胞募集并惡化代謝表型[71,72]，而缺乏CCL2/MCP-1或者它的受體CCR2減少促炎性巨噬細胞在脂肪組織中的積聚，并提供對胰島素抵抗和肝脂肪變性的保護[45,71,73]。最近，梅耶爾以及其他人[74]報道了脂肪細胞衍生的CCL2/MCP-1可以獨立于人脂肪組織中的巨噬細胞/白細胞刺激炎癥，盡管脂肪組織中的許多細胞，包括脂肪細胞和巨噬細胞/白細胞，產生CCL2/MCP-1。在一個大型白種人隊列中，循環CCL2/MCP-1在二型糖尿病受試者中增加，并且存在單核細胞趨化蛋白-1G-2518等位基因與血漿CCL2/MCP-1水平降低以及胰島素抵抗和二型糖尿病患病率相關75]。同樣的，單核細胞趨化蛋白-1G-2518基因變異降低了中國和土耳其人群患二型糖尿病病的風險76,77].這些結果支持CCL2/MCP-1在與高胰島素血癥相關的病理中的作用，盡管有相互矛盾的結果[78,79]。
除了CCL2/MCP-1，其他幾種趨化因子如CCL5、C-X-C基序趨化因子配體5 (CXCL5)和CXCL14也參與脂肪組織巨噬細胞浸潤和肥胖誘導的胰島素抵抗46,80,81]。高水平的多種趨化因子配體(CCL2, 三氯化碳, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11)和受體(CCR1, CCR2, CCR3, CCR5)已經在肥胖受試者的脂肪組織中觀察到，并且與炎癥增加有關[69].同樣，圖爾尼亞雷以及其他人 [82]已經報道了許多趨化因子(CCL2, CCL5, CCL7, CCL19, CXCL1, CXCL5, CXCL8, CXCL10)在肥胖受試者的脂肪組織中增加。因此，這些研究表明一種趨化因子的損失可能被其他趨化因子補償。
2.腫瘤壞死因子-α
TNF-α是一種促炎細胞因子，可能導致肥胖和胰島素抵抗的發病機制[36]。人肥胖和胰島素抵抗時TNF-α的表達增加，并與胰島素抵抗呈正相關。用TNF-α治療誘導脂肪組織的胰島素抵抗[83]，而刪除腫瘤壞死因子-α或其受體改善肥胖動物的胰島素敏感性[84]。然而，血漿TNF-α水平與胰島素抵抗之間的相關性相對較弱[36,85]，長期中和TNF-α并不能改善患有代謝綜合征和胰島素抵抗的健康超重受試者的胰島素抵抗，盡管炎癥狀態有所改善[86]。伯恩斯坦以及其他人 [87]也報道了施用TNF-α拮抗劑不能改善人的胰島素敏感性。對胰島素敏感性沒有影響可能是由于在沒有TNF-α的情況下其他細胞因子的補償作用，因為代謝失調被歸因于脂肪組織分泌的許多促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-1和IL-6，所有這些細胞因子都參與干擾胰島素信號傳導[88]。TNF-α是復雜炎癥網絡的一部分，能夠啟動涉及協同和抑制反應的細胞因子級聯反應，控制其他細胞因子、激素及其受體的合成和表達89]，例如，在腫瘤壞死因子-α無效小鼠，血清IL-12水平升高90].因為IL-12和TNF-α是IFN-α的共刺激劑，IFN-α是調節肥胖癥中炎癥和胰島素抵抗的重要細胞因子之一91]，在沒有TNF-α的情況下，IL-12的上調可以以一種補償的方式誘導和維持適當的IFN-α水平。此外，在下列情況下，TNF-α不會誘導胰島素抵抗白細胞介素6在脂肪組織中下調[92]。3.白介素-6和白介素-18
IL-6是另一種細胞因子，在肥胖癥中胰島素抵抗的發展中起重要作用[93]。人體內10%-35%的循環IL-6水平來自脂肪組織[94]，并且脂肪細胞的肥大性增大伴隨著脂肪組織產生的IL-6的增加[95].脂肪IL-6的表達與胰島素抵抗呈正相關在活生物體內和在試管內 [96]。高血糖導致IL-6水平升高[97]，并且用IL-6治療在人類中誘導高血糖癥和胰島素抵抗[98].然而，IL-6與肥胖或胰島素抵抗之間的相關性存在爭議。缺少白細胞介素6已被證明會導致小鼠肥胖和胰島素抵抗[99]，但是迪·格利戈里奧以及其他人 [100]中未觀察到任何與肥胖和糖尿病相關的明顯表型白細胞介素6-缺陷型小鼠與野生型小鼠相比。IL-6似乎根據組織而具有不同的作用(即，骨骼肌相對。脂肪組織)。IL-6的治療增強了人體中胰島素刺激的葡萄糖處置在活生物體內，它通過激活一磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)增加培養的L6肌管中的葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，并具有抗炎作用[101,102]，而IL-6在脂肪細胞中誘導胰島素抵抗[39]。因此，IL-6的不同組織特異性功能可以解釋關于IL-6和胰島素抵抗之間相關性的有爭議的發現。
IL-18也是一種促炎細胞因子，并已被認為是由脂肪組織產生的[103]。循環中的IL-18水平已經顯示在肥胖受試者中增加，并且隨著體重減輕而降低[104]。此外，過度表達白細胞介素18代謝綜合征大鼠模型中胰島素抵抗加重105]。然而，缺乏白細胞介素18或其受體誘導攝食過度、肥胖和胰島素抵抗106].因此，需要進一步的研究來評估IL-6和IL-18在肥胖和胰島素抵抗的發病機制中的作用。
4.瘦蛋白
瘦素在脂肪組織，特別是脂肪細胞中大量表達，并參與能量穩態的調節107]。它抑制食欲和食物攝入，并刺激能量消耗[107]。然而，循環瘦素水平[108]及其在脂肪組織中的mRNA表達109]增加，可能是由于瘦素抵抗的存在[107]。瘦素在調節葡萄糖穩態中也起著重要作用，獨立于對食物攝入、能量消耗或體重的作用。瘦素改善肝臟和骨骼肌的胰島素敏感性，并調節胰腺β細胞功能[110]，而它削弱了鼠脂肪細胞中的胰島素信號[111,112]。此外，瘦素被認為具有促炎作用；瘦素具有細胞因子樣結構，其受體是I類細胞因子受體(gp130)超家族成員[113]。它不僅促進促炎細胞因子IL-2和IFN-γ的產生，而且抑制T細胞或單核細胞產生抗炎細胞因子IL-4114].同時，循環瘦素水平及其在脂肪組織中的表達隨著促炎細胞因子(TNF、IL-1)和內毒素(脂多糖，LPS)的反應而增加[115].因此，瘦素和炎癥之間的相互作用是雙向的:促炎細胞因子增加瘦素的合成和釋放，這反過來有助于維持肥胖癥的慢性炎癥狀態[113]。
5.抵抗素
抵抗素也是一種脂肪細胞特異性分泌的脂肪因子，它在小鼠模型中促進炎癥和胰島素抵抗。肥胖小鼠循環抵抗素水平升高，并與胰島素抵抗相關116,117]，而抵抗素的缺乏通過增加AMPK的活性和降低肝臟中糖異生酶的表達來保護小鼠免受飲食誘導的高血糖癥的影響[118]。此外，抵抗素抑制3T3-L1脂肪細胞中胰島素信號傳導的多個步驟，并誘導胰島素抑制因子的表達細胞因子信號傳導-3 (SOCS-3)，一種已知的胰島素信號抑制劑，在3T3-L1脂肪細胞和鼠脂肪組織中[119]。然而，關于抵抗素在人類代謝性疾病中的效力，有相互矛盾的報道。幾項研究一致報道了抵抗素水平與肥胖、胰島素抵抗或二型糖尿病之間的密切關系120–124].然而，其他研究表明，循環抵抗素水平和脂肪細胞表達與人類胰島素抵抗無關[125,126]。與小鼠抵抗素不同，人類抵抗素僅在包括巨噬細胞在內的單核細胞中表達[126]，巨噬細胞衍生的人抵抗素加劇小鼠的脂肪組織炎癥和胰島素抵抗[127]。
6.PAI-1
PAI-1是纖維蛋白溶解的主要抑制劑，也由脂肪組織中的脂肪細胞以及基質血管細胞(如前脂肪細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞和各種免疫細胞)合成，并且其在血漿中的水平在肥胖癥和胰島素抵抗中增加128,129]。的缺陷PAI-1降低高脂飲食小鼠的體重增加，增加總能量消耗，并改善胰島素抵抗[130]。此外，老鼠缺乏PAI-1促進了脂肪細胞分化并增強了基礎葡萄糖攝取以及胰島素刺激的葡萄糖攝取[131]。PAI-1調節炎癥因子(如IL-8和白三烯B4)的表達和單核細胞遷移，其表達受各種細胞因子誘導劑(如香煙煙霧提取物和LPS)的調節132].
7.內臟脂肪素
內脂素，以前被鑒定為β細胞分化的調節劑，在多種組織和細胞類型中表達，包括淋巴細胞、骨髓、肌肉和肝臟[133]，據報道由脂肪組織，尤其是內臟脂肪組織分泌，并在小鼠中表現出胰島素樣活性[134,135]。內臟脂肪素在小鼠和人類的內臟脂肪組織中高度表達，用內脂素治療增強了脂肪細胞和肌細胞的葡萄糖攝取[134].然而，一些研究未能證實內脂素主要在內臟白色脂肪組織中表達[136–139]和的表達內臟脂肪素與肥胖有關[136,139,140]。此外，幾項研究報道，肥胖和二型糖尿病患者的循環內脂素水平較高，并與胰島素抵抗呈正相關[139–141]。然而，血清內脂素的水平和表達內臟脂肪素與糖代謝或胰島素抵抗無關[137,142]。最近的一項研究表明，在糖尿病大鼠中，中樞內脂素改善下丘腦胰島素信號傳導，增加葡萄糖刺激的胰島素分泌和β細胞質量，而不改變血清內脂素水平[143]。四通以及其他人 [144]報道，盡管與人體胰島素抵抗無關，但血清內脂素水平與血清IL-6和IL-6水平正相關C-反應蛋白，已知是促炎標記物。因此，需要進一步的研究來闡明內脂素在肥胖誘導的胰島素抵抗的發病機制中的作用。
8.RBP4
RBP4是一種肝細胞合成的蛋白質，參與體內維生素A(視黃醇)的轉運[145]。最近，有人提出RBP4也由脂肪細胞分泌并影響胰島素敏感性[146]。在肥胖和胰島素抵抗的狀態下，與皮下脂肪組織相比，RBP4優先由內臟脂肪組織產生，因此它與腹內脂肪組織擴張有關[147].的表達RBP4在胰島素抵抗小鼠的脂肪組織中增加，并且脂肪組織RBP4mRNA表達與血清RBP4水平的變化相關[147]。在原代人脂肪細胞中，RBP4抑制胰島素誘導的IRS-1和ERK1/2的磷酸化，這可能涉及營養感知與胰島素信號的整合[148]。臨床研究還報告了循環RBP4水平與肥胖、葡萄糖耐量異常或二型糖尿病受試者以及非肥胖受試者的胰島素抵抗相關[149,150]。連同肥胖和胰島素抵抗的標記物，RBP4與炎癥因子相關聯[151]。幾個RBP4基因變異與肥胖和胰島素抵抗相關[152–154]。然而，在幾項臨床研究中，循環RBP4水平與肥胖和胰島素抵抗無關[155,156]。此外，一些研究表明，血清RBP4水平和乳腺癌細胞的表達之間沒有相關性RBP4脂肪組織中[155,157].因此，人類脂肪RBP4表達、循環RBP4水平、肥胖和胰島素抵抗之間的關系需要在未來的研究中進行評估。
9.血管生成素L2
ANGPTL2最近被確定為脂肪細胞衍生的炎癥介質，可促進炎癥和胰島素抵抗[158]。的表達血管生成素L2在脂肪組織和循環中，飲食誘導的肥胖小鼠的ANGPTL2水平高于對照小鼠，并且ANGPTL2的循環水平與小鼠的肥胖、胰島素抵抗和炎癥密切相關[158].的缺陷血管生成素L2改善飲食誘導的肥胖小鼠的脂肪組織炎癥和胰島素抵抗，而其在脂肪組織中的過度表達促進小鼠的炎癥和胰島素抵抗[158]。ANGPTL2還與人類的肥胖癥和炎癥密切相關[158]。最近，土井以及其他人 [159]報道，循環ANGPTL2水平與人類二型糖尿病的發展呈正相關，這種關系獨立于二型糖尿病的其他風險因素，包括高敏感性C-反應蛋白水平。需要進一步的研究來確定人類脂肪ANGPTL2表達與二型糖尿病發展的關系。
10.【醫學】脂聯素
脂聯素是一種眾所周知的脂肪特異性脂肪因子，可產生胰島素增敏作用。肥胖受試者的脂聯素水平較低，在動物模型中用脂聯素治療可增加胰島素敏感性。脂聯素在肥胖和胰島素抵抗的受試者中比在瘦受試者中更低，并且與更高程度的胰島素敏感性和更低的脂肪相關腫瘤壞死因子-α表達式的缺陷。脂聯素誘導胰島素抵抗，而過度表達脂聯素改善小鼠的胰島素敏感性和葡萄糖耐量[163]。據報道，脂聯素受體，脂聯素受體 (脂聯素受體)1和AdipoR2降低肥胖相關的胰島素抵抗，并介導脂連蛋白的抗代謝作用164]。
11.SFRP5
SFRP5是一種新的脂肪因子，具有胰島素增敏和抗炎特性，對代謝功能障礙具有有益作用[165]。SFRP5基因和蛋白在脂肪組織中的表達水平高于在其他組織中的表達水平，特別是，基因表達局限于脂肪細胞而不是基質血管細胞[165]。的缺陷SFRP5與對照組小鼠相比，喂食高熱量食物的小鼠胰島素敏感性受損，患NAFLD的風險增加，脂肪炎癥加重，盡管SFRP5-缺陷小鼠在常規飲食中沒有表現出可檢測的表型變化[165]。相反，施用SFRP5改善肥胖和糖尿病小鼠的代謝功能并減少脂肪炎癥。在中觀察到的代謝功能障礙SFRP5-缺陷小鼠與脂肪組織中巨噬細胞積聚增加和促炎細胞因子產生增加有關[165]。此外，在SFRP5-缺陷小鼠，JNK1損失逆轉受損的胰島素敏感性和增加的脂肪炎癥[165]，表明缺乏SFRP5通過激活脂肪組織中的JNK1促進肥胖誘導的炎癥和代謝功能障礙。臨床研究還表明，在糖耐量受損和二型糖尿病的成年受試者中，SFRP5的血漿水平低于正常糖耐量受試者，其水平與體重指數(身體質量指數)、腰臀比和HOMA胰島素抵抗指數(IR)呈負相關166,167]。此外，循環SFRP5與肥胖兒童的肥胖和代謝綜合征相關，其水平在體重減輕后升高[168]。然而，卡斯滕森以及其他人 [169]報道了健康和肥胖受試者的血清SFRP5水平與葡萄糖穩態或胰島素抵抗參數之間的正相關。未來的臨床研究需要確定脂肪SFRP5在控制肥胖相關的葡萄糖穩態和胰島素敏感性異常中的作用。
肥胖和血脂異常
肥胖也與血脂異常患病率增加有關。血脂異常是血液中脂質的異常量，例如膽固醇和甘油三酯，并且是廣泛接受的心血管疾病的危險因素。肥胖相關的血脂異常的主要特征是血漿游離脂肪酸和甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白(HDL)水平降低以及低密度脂蛋白(LDL)組成異常(圖4).與肥胖相關的血脂異常的最重要的促成因素可能是通過脂解從脂肪組織，特別是內臟脂肪組織中不受控制地釋放脂肪酸，這導致脂肪酸向肝臟的輸送增加和極低密度脂蛋白(VLDL)的合成。游離脂肪酸水平的增加可降低脂肪組織和骨骼肌中脂蛋白脂肪酶(LPL)的mRNA表達或活性，肝臟中VLDL合成的增加可抑制乳糜微粒的脂解，從而促進高甘油三酯血癥[170–172].高甘油三酯血癥進一步觸發膽固醇酯轉移蛋白介導的富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL，即時密度脂蛋白)和相對富含膽固醇酯的脂蛋白(LDL，HDL)之間的甘油三酯與膽固醇酯的交換，這導致HDL-膽固醇濃度降低和LDL中甘油三酯含量減少173].低密度脂蛋白中增加的甘油三酯含量被肝脂肪酶(HL)水解[173]，導致小而密的低密度脂蛋白顆粒的形成，從而增加患心血管疾病的風險[174].幾十年來，在臨床實踐中，LDL膽固醇一直是評估心血管風險的基礎指標，通常使用Friedewald公式進行估算[175]。由于該公式是基于總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇的測量值計算的，因此Friedewald公式的準確性取決于這些值的準確性。因此，最近，Friedewald方程的局限性和錯誤并沒有被臨床醫生很好地理解，盡管已經被很好地證明。目前，有幾種基于選擇性去污劑或其他消除方法的LDL膽固醇均相分析，以從LDL中分離乳糜微粒、VLDL和HDL176]。還開發了一種用于測量小而密的LDL膽固醇的均相測定法[177]。小而密的LDL膽固醇濃度的選擇性測量對于評估個體的實際致動脈粥樣化風險是至關重要的，因為小而密的LDL膽固醇的高濃度與心血管疾病的高患病率密切相關178]。里索以及其他人 [179]表明在代謝綜合征事件受試者中，小而密的低密度脂蛋白的預測作用超過了傳統的心血管危險因素，國家膽固醇教育計劃-成人治療專家組III已經接受SD-低密度脂蛋白作為一種新的心血管危險因素。
圖4、肥胖患者血脂異常的機制。脂肪組織通過脂肪分解釋放的游離脂肪酸(FFA)增加，可導致FFA向肝臟的運輸增強。FFA的增強導致肝臟中甘油三酯(TG)和極低密度脂蛋白(VLDL)的產生增加，并抑制脂肪組織和骨骼肌中的脂蛋白脂肪酶，從而促進高甘油三酯血癥。此外，肝臟VLDL的增加可以抑制乳糜微粒的脂解，這也有助于高甘油三酯血癥。VLDL中的TG被膽固醇酯轉運蛋白從低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)轉化為膽固醇酯，生成富含TG的LDL和HDL。LDL和HDL中的TG被肝脂肪酶水解，產生小而密的LDL和HDL。HDL濃度的降低和小而密的LDL顆粒的形成與心血管疾病的高風險有關。紅色箭頭表示對肥胖的反應增加(向上)或減少(向下)。CE、膽甾醇酯;CETP，膽固醇酯轉運蛋白;FFA，游離脂肪酸;高密度脂蛋白,高密度脂蛋白;霍奇金淋巴瘤,肝脂肪酶;低密度脂蛋白、低密度脂蛋白;LPL、脂蛋白脂肪酶;TG,甘油三酸酯;極低密度脂蛋白VLDL。
脂肪細胞大小被認為是決定脂肪組織對血脂異常貢獻程度的重要因素。脂肪細胞的增大與脂肪分解的增加有關[180]，這導致循環游離脂肪酸水平的進一步增加及其向肝臟的輸送，從而增加甘油三酯的合成。隨著肝臟中甘油三酯的合成，游離脂肪酸向肝臟的輸送增加，加劇了胰島素抵抗，從而促進了血脂異常。與瘦受試者相比，肥胖受試者具有更高的全身脂肪酸釋放，因為他們的脂肪量更大，盡管他們每千克脂肪的基礎脂肪組織脂解更低[13]。最近的一項研究報告了在肥胖受試者中內臟脂肪細胞(而非皮下脂肪細胞)增大與血脂異常之間的關聯，而與身體成分和脂肪分布無關[181].在二型糖尿病患者中也發現了內臟脂肪組織和血脂異常之間的關系[182]。內臟脂肪組織的含量與極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的數量呈正相關，即使控制了身體質量指數和皮下脂肪組織的分布182]。內臟脂肪組織的擴張也與較大的VLDL顆粒以及較小的LDL和HDL顆粒有關，它們在膽固醇逆向轉運中轉移膽固醇酯的能力較低，并預測動脈粥樣硬化182]。內臟脂肪組織比皮下脂肪組織具有更高的脂肪分解率，游離脂肪酸通過門靜脈直接輸送到肝臟[183]。獨立于全身脂肪，擴張的內臟脂肪組織與高肝甘油三酯脂肪酶活性正相關[184].大量的內臟脂肪組織也與HL活性增加正相關[185]這與增加心血管風險有關[174]。
許多脂肪產生的炎癥分子，包括TNF-α、IL-6、IL-1、血清淀粉樣蛋白A (SAA)和脂聯素，以及脂肪巨噬細胞的數量也在血脂異常的發生中起重要作用。如前文所述，與瘦對照組相比，肥胖受試者具有更高水平的巨噬細胞滲入脂肪組織，導致參與血脂異常發病機制的促炎細胞因子和循環游離脂肪酸水平升高。巨噬細胞向內臟脂肪組織的浸潤與肥胖患者的循環甘油三酯水平正相關，并且已經發現與血漿HDL膽固醇水平負相關[186]。此外，在皮下脂肪組織中，巨噬細胞特異性標記物(CD68)與血漿游離脂肪酸以及LDL水平正相關，與HDL水平負相關[69]。此外，炎癥可改變高密度脂蛋白的大小、組成和功能，從而導致膽固醇逆向轉運受損以及載脂蛋白、膽固醇代謝相關酶、抗氧化能力和三磷酸腺苷結合盒A1依賴性流出的平行變化[187]。幾種脂肪因子也刺激脂肪細胞中的脂解作用[188,189]并降低富含甘油三酯的顆粒的清除率[190–192]。例如，在脂肪細胞中，IL-6和TNF-α增強脂肪分解并抑制LPL的活性，后者是分解代謝和清除富含甘油三酯的脂蛋白的關鍵調節酶[188,189,191,192]。
脂肪組織產生的脂肪因子在血脂異常中的作用
1.細胞因子
TNF-α最初被鑒定為在細菌感染的動物中誘導高甘油三酯血癥的因子[193].與健康對照相比，高脂血癥患者的血漿TNF-α水平較高，并與VLDL甘油三酯的濃度呈正相關194].這些作用與促進肝臟甘油三酯的合成和分泌有關[195]以及抑制LPL [196].此外，TNF-α通過損傷動物的肝臟胰島素信號直接促進含肝臟載脂蛋白(apo) B100的VLDL的過量產生[197]。像TNF-α一樣，IL-6也與高甘油三酯血癥有關。患有高甘油三酯血癥的受試者具有更高的IL-6和TNF-α產生能力[198,199]，并且血清甘油三酯水平的增加與IL-6水平的增加相關聯[200]。相反，當抗炎細胞因子(IL-10)水平增加時，血漿甘油三酯水平也增加[201]。與TNF-α一起，促炎細胞因子如IL-6、IL-1、IFN-α和IFN-γ刺激HepG2細胞中甘油三酯的合成[202]和/或促進脂肪細胞中的脂解作用[188,189]。此外，IL-1、IL-6和IFN-α以及TNF-α降低LPL活性在活生物體內和在試管內 [190–192]。
健康受試者和心血管疾病患者的血清促炎細胞因子(包括TNF-α和IL-6)水平與血清HDL-膽固醇水平呈負相關[203–205]，而抗炎細胞因子(IL-10)濃度和血漿HDL-膽固醇水平之間存在正相關關系[201]。施用促炎細胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1，也能降低腫瘤細胞的表達。載脂蛋白A1在動物肝細胞和血漿中[190,206].載脂蛋白A1是血漿中高密度脂蛋白的主要蛋白成分，低濃度載脂蛋白A1是心血管疾病存在和嚴重程度的獨立預測因子[207]。
與HDL膽固醇相反，促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-6和IL-1，通過激活膽固醇合成增加動物體內循環總膽固醇和LDL-膽固醇水平[190,208–210]，而增加的IL-10水平與高水平的總膽固醇和LDL膽固醇負相關[201].促炎細胞因子(TNF-α、轉化生長因子-β或IL-1)不僅促進清道夫受體和LDL受體對脂蛋白的攝取，而且抑制三磷酸腺苷結合盒轉運體A1 (ABCA1)介導的膽固醇向HDL的流出，這可能有助于脂質沉積和泡沫細胞的形成[211–213].此外，在缺乏細胞外脂肪酸的情況下，TNF-α增加大鼠肝細胞培養物中載脂蛋白B的分泌214]。據報道，與循環HDL-膽固醇水平相比，循環載脂蛋白B水平是冠狀動脈疾病的一個強有力的預測指標[215]。此外，在HepG2細胞中，細胞因子(TNF-α、IL-6和IL-1)的處理刺激肝臟產生和分泌磷脂酶A2 加速動脈粥樣硬化的發展。
2.澳大利亞標準學會
SAA是一種可以取代載脂蛋白A1成為高密度脂蛋白主要載脂蛋白的載脂蛋白218].SAA存在于人類的脂肪組織和肝臟中34,219]，并且小鼠主要在脂肪細胞中表達它[220].的表達澳大利亞標準學會肥胖受試者的脂肪組織和循環中的SAA水平高于瘦受試者，并且通過熱量限制而降低[219].許多研究表明SAA在炎癥過程中的作用[221,222].用SAA治療增加前脂肪細胞和脂肪細胞中促炎細胞因子IL-6和TNF-α的表達在試管內 [221,222].此外，SAA通過抑制HDL結合和清道夫受體SR-BI介導的選擇性脂質攝取來影響HDL膽固醇的代謝223]，一種調節細胞從HDL攝取膽固醇酯的HDL受體，從而促進膽固醇從外周到肝臟的逆向轉運過程[224].劉易斯以及其他人. [225提示SAA可能是動脈粥樣硬化的一個潛在貢獻者，它通過介導富含SAA的高密度脂蛋白在血管蛋白多糖中的滯留，而不依賴于對血漿脂蛋白的不利影響。因此，SAA表達的增加可以通過影響HDL結構和功能以及炎癥來促進血脂異常。
3.脂聯素
脂聯素對脂質代謝具有有益作用，并且還作為血管保護性脂肪因子發揮作用[226].血漿脂聯素水平與甘油三酯呈負相關，與高密度脂蛋白膽固醇呈正相關71].與對照組相比，脂聯素水平降低與血脂異常和心血管疾病相關[227,228].脂聯素通過激活肝臟和骨骼肌中的AMPK來刺激脂肪酸氧化和葡萄糖利用，這與脂聯素對脂蛋白代謝以及胰島素敏感性的許多積極作用有關[229].脂聯素還誘導LPL的活化，從而提高極低密度脂蛋白的清除率并降低血漿甘油三酯水平[230].此外，在患有二型糖尿病和正常對照的受試者中，低水平的脂聯素與HL活性增加相關，這可能是HDL膽固醇水平降低的原因[231].最近，松浦以及其他人. [232]報道了脂聯素增加了HepG2細胞中apo A1的mRNA表達和分泌以及ABCA1 mRNA和蛋白表達，這表明脂聯素可能增加了肝臟中HDL的組裝。在…里【醫學】脂聯素-敲除小鼠，血漿和肝臟apo A1蛋白水平以及肝臟ABCA1基因和蛋白表達顯示與野生型小鼠相比降低233].最近，常以及其他人 [234提示低脂聯素血癥可能是多囊卵巢綜合征患者血脂異常的一個有用標志，多囊卵巢綜合征患者血脂異常的風險增加。
肥胖與非酒精性脂肪肝
NAFLD是目前最常見的慢性肝病[235]，其發病率隨著肥胖癥發病率的上升而增加[3,236].超過三分之二的NAFLD患者肥胖237].NAFLD的特點是肝損傷的兩個步驟:(1)甘油三酯在肝臟中的積聚(肝脂肪變性)和(2)炎癥和隨后的纖維化(非酒精性脂肪性肝炎，NASH) [238].“兩次打擊”假說被廣泛接受來解釋NAFLD的發展以及從單純脂肪變性到NASH的進展[239].“第一擊”是肝臟脂質的積累，“第二擊”促進肝細胞損傷、炎癥和纖維化。許多因素，包括促炎細胞因子、脂肪因子、線粒體功能障礙、氧化應激和隨后的脂質過氧化，引發了第二次打擊239].經典的“兩次打擊”假說現已被“多次打擊”假說所修正，這是由于涉及復雜的因素和相互作用，導致脂質失調、脂肪因子失衡、脂肪炎癥、氧化應激、胰島素抵抗和NAFLD [240,241] (圖5).在“多擊”假說中，脂代謝失衡和胰島素抵抗被認為是“第一擊”。由胰島素抵抗引起的高胰島素血癥通過增加重新肝臟脂肪生成、游離脂肪酸氧化減少、肝臟VLDL分泌減少以及由于脂肪組織的脂肪分解增加導致游離脂肪酸流出增加。脂肪變性發展后，肝臟變得更容易受到“多重打擊”，包括腸源性細菌毒素、脂肪因子/細胞因子失衡、線粒體功能障礙、氧化損傷、肝細胞凋亡失調、受損細胞器釋放促纖維化因子和促炎介質以及肝星狀細胞和庫普弗細胞活化。這些多重因素可能共同刺激炎癥、凋亡和纖維化，最終導致進行性肝病。
圖5、NAFLD發病機制的多重沖擊假說。胰島素抵抗、脂質代謝失調等“初擊”導致單純性脂肪變性發展，使肝細胞易遭受“多擊”，包括腸道源性細菌毒素、脂肪細胞因子失衡、線粒體功能障礙、氧化損傷、肝細胞凋亡失調、促纖維化因子和促炎癥介質的激活和肝星狀細胞的激活，最終導致NASH和肝硬化。紅色箭頭表示上調(向上)或下調(向下)對胰島素抵抗的反應。
當通過增加脂肪酸輸入或從頭脂肪酸合成的脂質流入超過通過脂肪酸氧化或甘油三酯輸出的肝臟脂質清除能力時，通常發生肝臟中過度的脂質積累[242,243]。最近的研究已經證實重新脂肪生成是NAFLD患者的一個顯著特征[244]。如前文所述，脂肪組織被認為是進入門靜脈循環的游離脂肪酸和其他因子的來源[183,245]。膨脹的脂肪組織促進巨噬細胞浸潤和許多與胰島素抵抗密切相關的促炎性趨化因子、細胞因子和脂肪因子的分泌[5,6,40]。胰島素抑制脂解的失敗導致脂肪組織中游離脂肪酸的釋放增加[246,247]。脂肪組織，尤其是內臟脂肪組織中的脂肪分解增加13,180,248]，增加通過門靜脈直接流入肝臟的游離脂肪酸[246]。來自增大的脂肪組織的游離脂肪酸隨后被肝細胞吸收，導致肝臟胰島素清除率降低，循環胰島素水平進一步增加[53].在肝臟中，游離脂肪酸促進葡萄糖生成和甘油三酯合成增加，并削弱胰島素對肝臟葡萄糖輸出的抑制作用[53]。此外，游離脂肪酸是膜結合TLR4的配體，可以促進炎癥[24,28].然而，仍然不清楚門靜脈引流的脂肪組織在多大程度上影響肝臟脂肪變性。在正常體重受試者中，內臟脂肪組織脂肪分解對肝臟游離脂肪酸輸送的貢獻僅為5%–10 %,而在腹內肥胖受試者中則高達25 %[245];然而，在禁食狀態下，肝臟脂肪酸主要來源于循環游離脂肪酸[249]并且餐后門靜脈游離脂肪酸向肝臟的遞送增加[250].然而，無論游離脂肪酸的來源如何，游離脂肪酸流入的增加是促進肝臟中脂質積累的關鍵因素[247,251]。
在肥胖狀態下，炎癥脂肪組織分泌的促炎和抗炎因子也與NAFLD相關[247].其中，脂聯素被認為可以保護肝臟免受脂肪變性和炎癥的影響。在肝臟中，脂聯素增加胰島素抑制葡萄糖產生和葡萄糖輸出的能力[160]。此外，它通過下調脂肪生成轉錄因子來抑制肝臟脂肪生成，SREBP1-c [252]并通過激活AMPK促進肝臟中的葡萄糖利用和脂肪酸氧化229]。這些發現得到了研究的支持，在這些研究中，給予肥胖小鼠的重組脂聯素不僅改善了肝腫大、肝脂肪變性和炎癥，還使丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平正常化，這是肝損傷的敏感指標，通常用作NAFLD的替代標記物[254]。除了其代謝作用，脂聯素還具有抗炎活性，可能會保護肝脂肪變性向纖維化的進展。在KK-Ay肥胖小鼠中，脂聯素通過降低腫瘤壞死因子-α水平和激活細胞因子來減輕脂多糖誘導的肝損傷過氧化物酶體增生物激活受體 (受體)α在肝臟中[255].此外，四氯化碳誘導的肝纖維化在脂聯素而在用四氯化碳治療的野生型小鼠中，注射脂連蛋白減輕了肝纖維化256]。根據動物研究，許多臨床研究表明脂聯素在NAFLD中具有保護作用。NAFLD患者的循環脂聯素水平低于健康對照組[257]并與健康受試者的肝功能指標呈負相關[258]。類似地，低脂聯素水平預測肥胖受試者的肝脂肪變性和肝損傷酶水平升高[259].此外，表達脂聯素及其受體(AdipoR2與單純性脂肪變性患者相比，NASH患者的肝臟中的260].基因編碼的多態性AdipoR1也與人類肝臟脂肪變性有關[261].
瘦素被認為是NAFLD的另一個關鍵調節因子。它直接刺激AMPK，后者參與激活脂質氧化，如β-氧化和糖酵解，以及抑制脂肪生成[262].的表達SREBP1-c在瘦素無反應的fa/fa Zucker糖尿病性肥胖大鼠的肝臟中增加263]，并輸注腺病毒-瘦蛋白不僅減少肝臟甘油三酯的合成，而且通過下調β-葡萄糖氧化酶SREBP1-c和上調PPARα [264]。此外，在人類中已經觀察到血清瘦素水平和肝損傷之間的負相關性[265].相反，一些臨床研究報道，循環瘦素濃度與高血清ALT或肝脂肪變性正相關，獨立于身體質量指數和體脂質量[266,267]。瘦素也增加肝纖維化，而瘦素缺乏瘦蛋白與動物模型中肝損傷的減少有關[268].瘦素增強枯否細胞中促纖維化細胞因子(轉化生長因子-β1)的表達269,270]并通過激活肝星狀細胞和刺激α-平滑肌肌動蛋白、膠原和金屬蛋白酶組織抑制劑1的產生而對肝纖維化具有直接作用[267,269]。據報道，瘦素是一種有效的肝星狀細胞有絲分裂原，并抑制肝星狀細胞凋亡，從而促進肝纖維化的發病機制270]。
在動物模型中，抵抗素還調節肝臟中的葡萄糖和脂質代謝，并作為肝臟胰島素抵抗的介質。NAFLD患者循環中抵抗素水平增加271,272].當NAFLD患者按肝組織學劃分(純脂肪肝和...相對NASH)，NASH患者血清抵抗素水平高于單純性脂肪肝患者，并與NASH評分呈正相關，NASH評分是一項考慮肝活檢中壞死、炎癥和纖維化并反映疾病嚴重程度的指標。然而，抵抗素在人類中的作用仍然不確定。此外，TNF-α不僅介導NAFLD的早期階段，而且介導動物和人類肝臟損傷向更晚期階段的過渡，這表明TNF-α被認為在NASH/NAFLD的發展中起關鍵作用[273–275].此外，IL-6和TNF-α增加肝臟中SOCS的表達，這與肝臟SREBP-1c表達和胰島素抵抗的增加有關[276].在脂肪組織中也觀察到了促酰化蛋白和血管緊張素原，在肥胖受試者中血管緊張素原水平增加[277–279].非酒精性脂肪性肝病患者促酰化蛋白水平與胰島素抵抗相關277]，血管緊張素II拮抗劑已被證明可改善NAFLD患者的肝功能測試結果，并在動物模型中減輕纖維化[280]。
結論
肥胖，尤其是內臟型肥胖，與代謝紊亂有關，如胰島素抵抗、血脂異常和NAFLD。脂肪組織增大導致巨噬細胞浸潤和脂肪組織分泌的促炎和抗炎因子失衡，從而導致炎癥加劇、胰島素敏感性受損和脂質代謝失調。過量的游離脂肪酸也有助于肥胖誘導的代謝并發癥的發生和發展。脂肪組織可以通過產生游離脂肪酸和許多促炎和抗炎因子來影響許多其他組織，包括肝臟、骨骼肌和心臟，因此在胰島素抵抗、血脂異常和NAFLD的發病機理中具有關鍵作用。雖然因果關系還沒有確定，但是現有的證據已經為脂肪組織在代謝綜合征中的關鍵作用提供了很好的見解。因此，進一步闡明脂肪組織釋放的生物活性物質的功能和機制將有助于更好地了解肥胖相關代謝綜合征的發展，并可能為預防或治療肥胖及其代謝并發癥提供新的治療方法。此外，關注每個脂肪因子信號通路如何與脂肪組織和其他組織中由其他因子激活的多個細胞內信號級聯反應整合也是值得的。
參考文獻：略
https://www.mdpi.com/1422-0067/15/4/6184/htm#
