2016年ADA年會(huì)最耀眼的明星——“LEADER”研究，是一項(xiàng)評(píng)估GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽的長(zhǎng)期心血管安全性的大型研究，納入了9000多名2型糖尿病患者。結(jié)果如何？
作者：郭藝芳
來(lái)源：醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道
2016年ADA年會(huì)正在進(jìn)行中，LEADER研究（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results - A Long Term Evaluation）結(jié)果的揭曉被視為本屆會(huì)議最大的看點(diǎn)。據(jù)剛公布的結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用GLP-1類似物利拉魯肽可以顯著降低2型糖尿病患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率。這一研究使得利拉魯肽成為繼SGLT-2抑制劑恩格列凈（EMPA-REG研究）之后第二種被隨機(jī)化臨床試驗(yàn)證實(shí)能夠產(chǎn)生心血管獲益的降糖藥物。
LEADER研究共納入9340例2型糖尿病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：1）確診2型糖尿??；2）年齡≥50歲并伴心腦血管或外周血管疾病、或慢性腎衰、慢性心衰，或年齡≥60歲并伴其他血管危險(xiǎn)因素；3）HbA1c≥7%。將受試者隨機(jī)分為兩組，在常規(guī)降糖和降壓基礎(chǔ)上分別應(yīng)用利拉魯肽（皮下注射，最大劑量1.8 mg/日，4468例）或安慰劑治療。主要復(fù)合終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位數(shù)隨訪時(shí)間3.8年。
本研究基線特征如下：平均年齡64.3歲，糖尿病病程12.7年，體質(zhì)量指數(shù)32.5，男性占64.3%，平均HbA1c為8.7%，既往有明確心血管病史者占81.3%，接受胰島素治療者41.8%，既往有高血壓病史者占90%，入選研究時(shí)受試者平均基線血壓138/78 mmHg，血壓≥140/90 mmHg者占45.5%。由基線特征看，LEADER研究所納入受試者的整體心血管危險(xiǎn)水平很高。例如既往有心血管病史者（81.3%）明顯多于ACCORD降糖試驗(yàn)（35%）與ADVANCE研究（32%），糖尿病病程（12.7年）明顯長(zhǎng)于其他降糖試驗(yàn)（EXAMINE為7.2年，SAVOR為10.3年，ACCORD降糖試驗(yàn)為10年，ADVANCE為8年），基線HbA1c水平也高于其他降糖試驗(yàn)。
本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療36個(gè)月時(shí)，與安慰劑組相比，利拉魯肽組患者HbA1C降低0.4%，體重降低2.3Kg，收縮壓降低1.2mmHg但舒張壓升高0.6 mmHg，平均心率增加3次/分。利拉魯肽組與安慰劑組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為13.0%與14.9%（非劣效性檢驗(yàn)p<><>
根據(jù)患者基線特征進(jìn)行分析可見(jiàn)，男性、年齡＜60歲、BMI＞30、HbA1C＞8.3%、糖尿病病程≤11年、無(wú)慢性心衰、僅接受一種降糖藥物治療的各亞組患者獲益更為顯著。
由上述結(jié)果可見(jiàn)，利拉魯肽治療組患者大血管事件與微血管事件發(fā)生率以及死亡率均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低，這一研究使得利拉魯肽成為繼恩格列凈之后第二種被大型隨機(jī)化臨床試驗(yàn)證實(shí)具有硬終點(diǎn)獲益的降糖藥物。關(guān)于此藥獲益的確切機(jī)制尚有待于進(jìn)一步分析。由現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，其獲益機(jī)制并非由一種因素所決定，其降糖作用、特別是減輕體重和減小腰圍的作用可能是其獲益的重要機(jī)制，但僅有這些因素似乎難以全部解釋其臨床獲益。因?yàn)閮山M間血壓相差幅度很小，其獲益難以用血壓差異解釋。該藥確切的獲益機(jī)制或許涉及到尚不為我們所知的其他潛在的藥理學(xué)作用。
這一研究證實(shí)利拉魯肽治療可使2型糖尿病患者顯著獲益，單純從學(xué)術(shù)角度講，該藥已經(jīng)具備了繼恩格列凈之后又一種用于二甲雙胍治療基礎(chǔ)上的二線降糖藥的基本條件。但考慮到利拉魯肽較高的藥物價(jià)格以及較高的NNT（預(yù)防心血管事件與預(yù)防死亡事件的NNT分別為66 與98，明顯高于50），短期內(nèi)廣泛臨床應(yīng)用仍存在很大難度。畢竟醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)是不可忽略的一個(gè)因素。
近來(lái)，降糖藥物的臨床終點(diǎn)研究日漸增多，關(guān)于降糖新藥的心血管終點(diǎn)試驗(yàn)不斷揭曉。從EMPA-REG到LEADER與SUSTAIN-6試驗(yàn)，先后證實(shí)了SGLT-2抑制劑恩格列凈、GLP-1類似物利拉魯肽和索瑪魯肽能夠帶來(lái)大血管獲益。雖然這些藥物獲益的最終機(jī)制仍有待于深入探討，但從本質(zhì)上來(lái)講，這些研究并不能反映降糖新藥的心血管凈效應(yīng)，其所揭示的是SGLT-2抑制劑或GLP-1激動(dòng)劑相對(duì)于其他降糖藥物（特別是以二甲雙胍和磺脲類藥物為主的傳統(tǒng)降糖藥）的獲益情況。換言之，這些研究取得陽(yáng)性結(jié)果，所提示的是降糖新藥優(yōu)于傳統(tǒng)降糖藥。毋庸置疑，這些新藥的上市與臨床推廣應(yīng)用，為2型糖尿病患者心血管預(yù)后的改善帶來(lái)新希望。也正因如此，隨著時(shí)間的推移，降糖藥物的臨床應(yīng)用格局必將逐漸發(fā)生改變。在現(xiàn)階段，價(jià)格因素將成為這些新藥廣泛推廣應(yīng)用的最大掣肘。
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