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相信很多人都聽(tīng)說(shuō)過(guò)阿爾茲海默氏癥，這是一種常見(jiàn)的癡呆癥，目前臨床上并沒(méi)有療法能夠有效徹底治療該疾病，盡管科學(xué)家們進(jìn)行了大量的研究，但他們目前仍然并不知道誘發(fā)患者出現(xiàn)疾病表現(xiàn)的大腦結(jié)構(gòu)的序列。
近日在一項(xiàng)研究中，來(lái)自國(guó)外的研究人員就通過(guò)研究闡明了阿爾茲海默氏癥的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)該研究或?yàn)楹笃陂_(kāi)發(fā)新型療法來(lái)有效靶向治療該疾病提供思路。
雖然如此常見(jiàn)，但依然無(wú)根治療法
阿爾茲海默氏癥是一種常見(jiàn)的癡呆癥，其主要特點(diǎn)為患者的大腦認(rèn)知能力會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性的缺失，正常個(gè)體有能力進(jìn)行學(xué)習(xí)、記憶并且知道如何規(guī)劃自己的生活；目前在全球有超過(guò)3500萬(wàn)阿爾茲海默氏癥患者，而且隨著老齡化的加劇，患者的數(shù)量還會(huì)不斷攀升。
但很不幸的是，目前研究人員并未開(kāi)發(fā)出有效的療法來(lái)治療這種疾病，或者就是治療該疾病的療法非常有限，因此研究者急需搞清楚阿爾茲海默氏癥的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)闡明疾病發(fā)生背后存在的原因，這就為后期開(kāi)發(fā)有效的療法來(lái)阻斷該疾病的發(fā)生提供了新的線索和思路。
誘發(fā)患者腦細(xì)胞死亡的蛋白發(fā)生了改變
研究者對(duì)死亡的阿爾茲海默氏癥患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在顯微鏡下能夠在患者大腦中觀察到兩種類(lèi)型的異常結(jié)構(gòu)，即淀粉樣斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)表現(xiàn)，這些斑塊中包含有β淀粉樣蛋白，而神經(jīng)元纖維纏結(jié)則由tau蛋白組成。正常情況下tau蛋白位于神經(jīng)元細(xì)胞中，然而在阿爾茲海默氏癥患者大腦中，tau蛋白并不會(huì)同正常大腦中的tau蛋白表現(xiàn)一樣。纖維纏結(jié)組織中的tau蛋白有著特殊的磷酸化結(jié)構(gòu)，其能夠攜帶磷酸鹽分子到大腦的主要蛋白支架中，而這往往會(huì)改變神經(jīng)元細(xì)胞中蛋白質(zhì)的行為。
目前對(duì)阿爾茲海默氏癥的普遍研究認(rèn)為，磷酸基團(tuán)會(huì)對(duì)tau蛋白磷酸化從而促進(jìn)疾病進(jìn)展；而在這項(xiàng)最新研究中研究者的研究觀點(diǎn)挑戰(zhàn)了這一普遍認(rèn)知。
為抵御阿爾茲海默氏癥提供意想不到的保護(hù)作用
近來(lái)研究者通過(guò)研究闡明了阿爾茲海默氏癥患者大腦中tau蛋白的角色以及其被磷酸化的機(jī)制；研究者發(fā)現(xiàn)了一種特殊的基因或許能夠幫助小鼠抵御阿爾茲海默氏癥的發(fā)生，同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，在阿爾茲海默氏癥進(jìn)展的患者大腦中該基因所表達(dá)的蛋白水平會(huì)不斷下降。
隨后研究人員利用組合性的實(shí)驗(yàn)方法對(duì)培養(yǎng)中的小鼠神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行研究，隨后他們闡明了該基因的工作機(jī)制，研究者指出，實(shí)際上該基因能夠影響磷酸基團(tuán)吸附到tau蛋白上的方式，通過(guò)產(chǎn)生一種特殊磷酸化模式的tau蛋白，該基因就能夠介導(dǎo)產(chǎn)生一種抵御個(gè)體患阿爾茲海默氏癥的保護(hù)效應(yīng)。
同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，給予小鼠攜帶特殊磷酸基團(tuán)的tau蛋白，這些小鼠或許能夠免于患上阿爾茲海默氏癥的發(fā)生。這項(xiàng)最新研究同時(shí)還改變了科學(xué)家們對(duì)阿爾茲海默氏癥疾病發(fā)生過(guò)程中相關(guān)分子事件的認(rèn)知。研究者表示，特殊模式的tau蛋白磷酸化或許能夠保護(hù)小鼠模型機(jī)體大腦神經(jīng)元細(xì)胞的死亡，換句話說(shuō)，磷酸化版本的tau蛋白就能夠提供一種抵御個(gè)體患上阿爾茲海默氏癥的保護(hù)作用，當(dāng)然這也挑戰(zhàn)了當(dāng)前科學(xué)家們的傳統(tǒng)認(rèn)知，即tau蛋白的磷酸化僅會(huì)誘發(fā)毒性副作用，而且其還是疾病進(jìn)展過(guò)程中的“惡棍”。
阿爾茲海默氏癥預(yù)防和療法的新靶點(diǎn)
這些研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于后期研究者開(kāi)發(fā)治療阿爾茲海默氏癥的新型療法提供了新的思路和希望。研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)增加機(jī)體中保護(hù)性tau蛋白的水平時(shí)，在易于患阿爾茲海默氏癥的小鼠機(jī)體中癡呆樣的記憶改變就會(huì)被廣泛地抑制，下一步研究者就想通過(guò)研究觀察是否這種特殊的tau蛋白修飾能夠在阿爾茲海默氏癥的晚期階段也扮演關(guān)鍵的保護(hù)性角色。
后期深入的研究探索或許就能夠幫助科學(xué)家們找到新的治療靶點(diǎn)，這其中就包括在阿爾茲海默氏癥患者晚期階段增加和保護(hù)性tau蛋白形成相關(guān)的特殊基因的活性，這對(duì)于很多被診斷為癡呆癥的患者非常重要，因?yàn)檫@些患者機(jī)體中已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)了相當(dāng)大的記憶和神經(jīng)元缺失。
研究者認(rèn)為，目前有兩種方式能夠增加保護(hù)性tau蛋白的水平，其中一種就是利用基因運(yùn)輸載體，而另外一種就是開(kāi)發(fā)能夠增加保護(hù)性tau蛋白產(chǎn)生的新型藥物；目前研究小組正在計(jì)劃采用上述兩種策略來(lái)開(kāi)發(fā)出適用于人類(lèi)的可能性療法。研究者指出，tau蛋白會(huì)存在很多可能性的修飾，對(duì)這些單一的功能進(jìn)行詳細(xì)解析看似非常單調(diào)乏味，但卻意義重大；后期研究者們還將通過(guò)更為廣泛深入的聯(lián)合研究來(lái)深入剖析引發(fā)癡呆癥（阿爾茲海默氏癥）的新型分子機(jī)制，從而開(kāi)發(fā)出治療癡呆癥的新型靶向性療法。
參考資料：
【1】Alzheimer's Disease
NEJM DOI： 10.1056/NEJMra0909142
【2】Alzheimer's disease
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【3】Amyloid-β and tau — a toxic pas de deux in Alzheimer's disease
Nature Reviews Neuroscience doi：10.1038/nrn2967
【4】Biochemistry and Cell Biology of Tau Protein in Neurofibrillary Degeneration
Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine doi： 10.1101/cshperspect.a006247
【5】Site-specific phosphorylation of tau inhibits amyloid-β toxicity in Alzheimer’s mice
Science DOI： 10.1126/science.aah6205
【6】How the brain changes in Alzheimer’s disease： a new view
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