本文作者：
蔡文捷，郁金泰（復旦大學附屬華山醫院 神經內科，上海 200040）
腦白質高信號是腦白質病變的磁共振影像學表現，在老年人頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）中常見，是腦小血管病的主要影像學表現，且腦白質高信號與認知功能受損關系密切。腦白質高信號在正常老年人群中有一定的發生率，為39%～96%[1]。既往研究表明，腦白質高信號與晚發型認知功能損害和癡呆有關，腦白質高信號嚴重程度能夠改變阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的風險和進展[2,3]。一項瑞典哥德堡的研究表明癡呆患者腦白質病變患病率為68.9%，而非癡呆患者為33.8%，其中血管性癡呆患者的腦白質高信號發生率最高，其次為AD。一項來自阿姆斯特丹的研究表明血管性癡呆患者的腦白質高信號患病率為100%，AD患者的腦白質高信號患病率為79%[4]。一項納入了818例研究對象的隊列研究表明，更大體積的腦白質高信號與更差的總體認知功能、執行功能有關，且更可能向癡呆轉化[5]。系統認識和理解腦白質病變與認知功能的關系有其必要性和重要意義，一方面，腦白質病變起病隱匿而緩慢，往往在進展至中、重度腦白質病變后，患者出現顯著認知功能障礙時才被察覺而就醫，早期識別腦白質病變與認知功能障礙程度，有助于及時診治，保證患者生活質量；另一方面，隨著影像學和神經科學的發展，未來腦白質高信號可能作為無創生物標志物來識別認知功能障礙，描畫認知功能變化曲線，提高臨床診斷效能。故本文就腦白質高信號與認知功能的相關性進行綜述。
1 腦白質高信號影像學表現與形成的機制
腦白質高信號是腦白質病變的影像學變現，在T2加權成像、液體衰減反轉恢復序列和質子加權成像上呈異常高信號[6]，而在T1加權成像呈等信號或低信號，表現為大腦深部或腦室周圍斑片狀或點狀高信號。腦白質高信號的不同影像學表現反映了不同病因和病理改變的嚴重程度。
由于腦白質是由起源于大腦表面軟腦膜血管網的長穿支動脈和來自室管膜下動脈的脈絡膜動脈或紋狀體動脈的終末分支供血，這兩部分血管分支之間很少或缺乏吻合，導致腦室周圍腦白質處于動脈交界或分水嶺區，故在全身或局部腦血流量降低時易受到損傷。腦白質病變時，腦白質穿支動脈透明變性、微血管纖維化，使腦血流量變少，進而損傷腦白質的神經纖維軸突與少突膠質細胞[7]。目前被廣泛接受的觀點是：腦白質高信號是腦小血管病的MRI影像學表現之一，主要病理機制是腦小血管病引起慢性腦缺血所致的神經纖維脫髓鞘而形成的水分聚集[8]。
2 腦白質與認知功能的關系
已有多項研究表明腦白質與不同人群認知功能下降相關[9,10]，我們將從以下方面分別闡述腦白質高信號與認知功能的關系。
2.1 腦白質高信號總體積與認知功能的關系在輕度認知功能障礙與AD患者中，腦白質高信號常見。一項薈萃分析研究總結：在一般人群中，腦白質高信號與不同認知功能域的功能（包括記憶力、處理速度、注意力和執行功能等）均具有顯著的負相關性[11,12]。一項針對輕度認知功能障礙和AD患者的研究發現，嚴重的腦白質高信號表現與更嚴重的認知功能下降有關，并且有嚴重腦白質高信號表現的AD患者的認知功能下降速度更快[13]。腦白質高信號總體積與認知功能加速下降相關[14]，而且腦白質高信號總體積大的輕度認知功能障礙患者向AD轉化的可能性更高[15]。
2.2 腦白質高信號與不同認知域的相關性既往一項薈萃分析發現，在非癡呆人群中，腦白質高信號與執行功能、處理速度、記憶、語言、視空間能力均有關[11]，但腦白質高信號與不同認知功能域的相關性的顯著性不同。在AD和輕度認知功能障礙患者中，腦白質高信號體積與注意力、執行功能和處理速度的下降有極強的相關性，同時也與記憶力下降相關[16]，其中，注意力與執行功能下降通常被認為與腦血管病有關，記憶力下降則與AD密切相關[16]。研究人員在基于正常人群的研究中發現，腦白質高信號總體積與更低水平的感知速度相關，但與情節記憶、工作記憶和視空間能力均無關[17]；腦白質完整性的破壞與處理速度、工作記憶、執行功能下降均具有相關性，而與情節記憶相關性的證據尚不明確，根據情節記憶的不同種類有不同的相關性（語言情節記憶、視覺情節記憶、混合情節記憶）[18]。
2.3 不同部位腦白質高信號與認知功能的關系根據部位可將腦白質高信號分為腦室周圍腦白質高信號和深部皮質下腦白質高信號，也可根據腦區分為不同腦區的腦白質高信號（如額葉、顳葉、枕葉等）。
由于腦室周圍腦白質高信號與深部皮質下腦白質高信號的解剖學部位和病理學特點不同，故它們對認知功能的影響也不完全相同（表1）。針對腦小血管病卒中后早期認知損害的研究提示：深部皮質下腦白質高信號體積主要與注意-執行功能和視空間功能顯著相關，而腦室周圍腦白質高信號體積與各認知功能域均有顯著相關性[19]。近年研究也發現腦室周圍腦白質高信號嚴重程度與認知功能下降速度顯著相關[20]。有研究證實腦白質高信號對認知功能的影響主要由腦室周圍腦白質高信號引起，該研究根據Fazekas量表將腦白質高信號程度分為0、1、2、3級，發現1、2級腦室周圍腦白質高信號是工作記憶受損的獨立影響因素，3級腦室周圍腦白質高信號影響總體認知水平，其病理機制可能與胼胝體、后扣帶腦白質纖維改變、楔葉和額中回功能連接受損密切相關[21]。
根據腦白質高信號分布的腦區不同，認知功能也有不同程度的損害。一項針對健康人群的研究發現，額葉靠近腦室的腦白質高信號可能影響執行功能，接近后角的顳葉旁的腦白質高信號影響記憶力，靠近上深部囊括皮質脊髓束的腦白質高信號影響運動速度表現[9]。Burton等[22]對＞75歲的腦卒中患者的研究發現，腦白質高信號的體積，尤其是在額葉區域，與認知處理速度和注意力下降有關，而顳葉區域腦白質高信號與記憶力損害有關。上述認知功能下降可能是由于腦白質病變破壞其相應的認知環路。
2.4 腦白質高信號與認知功能相關性的可能機制腦白質高信號與認知功能具有相關性，其具體機制并不明確，多項研究對其可能的機制進行了分析：一項涵蓋了350例非癡呆研究對象的全基因組關聯研究表明，HS3ST3A1和MIR548H基因附近的rs7220676與腦白質高信號體積相關，rs7220676與總體認知功能下降率以及記憶評估分數下降率有關[23]。
從病理生理機制角度來看，腦白質的損害可能通過影響灰質與皮質相聯系的大腦環路，影響皮質功能繼而影響認知功能，大大減少了認知儲備，從而導致認知功能下降。有研究發現腦白質高信號是通過皮質厚度對認知功能產生間接影響，提示腦白質高信號對認知功能的影響至少一部分是由于腦白質高信號對皮質萎縮的影響所致[24]。Ham等[25]研究顯示，帕金森病認知功能障礙患者皮質變薄，表現為深部腦白質高信號的帕金森病患者皮質受累范圍更廣泛。另有研究認為腦白質微結構改變可能通過影響神經元同步化以影響神經信號的傳播[26]，從而影響認知功能。
研究發現，AD患者大腦β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積的增加與腦白質高信號有關[27]，攜帶AD顯性突變基因人群的腦白質高信號體積在出現認知癥狀前20年即開始增加，且其腦白質高信號體積的增加伴隨其腦脊液中Aβ和tau蛋白水平的升高[28]。上述研究結果提示腦白質高信號可能并非導致AD患者認知功能下降的獨立影響因子，其很可能是通過與Aβ沉積相互作用而致病。APOE基因型在晚發型AD開始發病后與腦小血管病有關，這從另一個角度表明Aβ與腦小血管病病理改變相互作用，推動疾病發展[29]。腦白質改變通過加速淀粉樣斑塊形成，從而使神經元纖維纏結增加；淀粉樣斑塊同時也使腦微小血管壁硬化，反向導致更大范圍的腦白質病變，二者作用的相互疊加導致AD患者認知功能下降。換言之，在發生AD病理改變的基礎上，腦血管的損傷使患者認知功能進一步下降[16]。
3 識別腦白質高信號的臨床意義
基于腦白質高信號與AD患者認知功能的相關性研究結果，可利用其預測AD患者認知功能下降速度，其優勢在于具有無創、定量的特征。在一項包含認知功能正常、輕度認知功能障礙和AD人群的研究中，腦白質高信號可獨立預測簡易精神狀態檢查量表評分1年有無下降[30]。Kim等[31]對輕度認知功能障礙患者的研究證實，腦室周圍腦白質高信號能夠作為癡呆的獨立預測因子。在顯性遺傳AD患者中，后部皮質腦白質高信號能在癥狀出現前22年被檢測出，提示伴有腦白質高信號的腦小血管病可能是顯性遺傳AD患者的一個早期特征，為早期預示此類人群的認知功能減退奠定了基礎[29]。研究人員通過對比腦Aβ沉積陽性患者與陰性正常對照組人群的腦白質高信號表現，發現兩組人群胼胝體壓部的腦白質高信號存在差異，且該部位的腦白質高信號與更差的認知功能有關。因此，將腦白質高信號作為早期篩查指標，可能有助于識別有向AD轉化風險的患者。此外，腦白質高信號也可作為帕金森病向帕金森癡呆轉變的重要預測指標之一[32]。
對于不同類型癡呆，腦白質高信號也可以提供一定的依據進行鑒別。一項納入了93例受試者的研究表明：海馬旁束主要是在AD患者中表現出影像學異常，而血管性癡呆患者更多是出現丘腦輻射的腦白質損傷。胼胝體膝部主要在血管性癡呆患者中表現出影像學異常，而胼胝體壓部主要在AD患者中表現出異常[33]。另一項研究表明，AD患者雙側額、顳、頂葉腦白質區域和胼胝體膝部、壓部部分的腦白質各向異性分數減少，平均擴散率增加。皮質下血管性癡呆患者的影像學在所有腦白質區域均表現出各向異性分數減少和平均擴散率增加[34]。混合型癡呆、皮質下血管性癡呆和AD型癡呆患者的腦白質影像學表現不同。研究表明，混合型癡呆患者腦白質高信號區域的有效橫向弛豫速率明顯低于皮質下血管性癡呆和AD型癡呆患者，這提示混合型癡呆患者腦白質區域可能有更多細胞外液積聚。
除了具有提高診斷水平、早期診斷認知功能減退的臨床意義、為不同類型癡呆提供影像學鑒別價值之外，認識腦白質高信號與認知功能障礙的相關性，對于預防和積極治療AD、腦小血管病、輕度認知功能障礙等提供了一定的理論依據。一項針對腦微出血與認知功能下降的隊列研究的中介分析顯示，在控制腦白質高信號這一因素后，認知功能障礙下降速度與腦微出血的關系不再顯著，這表明腦白質高信號可能間接影響了腦微出血與認知功能的關系[35]。另有證據表明對有腦血管損傷的AD患者進行血管保護可以延緩腦白質高信號擴大，從而預防或延緩此類人群認知功能下降的速度[36]，而介入干預的時機可能是一個很重要的因素[37]，這提示發現腦白質高信號后早期干預可能對延緩認知功能下降具有重要意義。與腦白質損傷相關的一級預防目標包括已知的血管危險因素，例如高血壓、肥胖、糖尿病和高膽固醇血癥[1]，可能成為干預腦白質高信號進一步發展、延緩認知功能衰退的可調控因素。
4 小結與展望
綜上所述，腦白質高信號是腦白質病變和腦小血管病的重要影像學表現。腦白質高信號在癡呆人群中發生率高，在輕度認知功能障礙向癡呆轉化的人群中，腦白質高信號總體積更大。深部腦白質高信號體積主要與注意-執行功能和視空間功能顯著相關，而腦室周圍腦白質高信號體積與各項認知功能域均有顯著相關性。但腦白質高信號與不同認知功能域的相關性不同，在AD和輕度認知功能障礙患者中，腦白質高信號體積與注意力、執行功能和處理速度下降的相關性更顯著[16]。
腦白質高信號與認知功能下降存在相關關系已較為明確，未來依托于神經影像學與大數據科學的發展，進一步研究腦白質病灶細化分區對不同認知功能的影響，更早地檢測出細微的腦白質病變，可能會為預防認知功能減退和延緩認知功能下降程度提供更早的干預時機。
引用本文：
蔡文捷，郁金泰．腦白質高信號與認知功能關系的研究進展[J]．中國醫學前沿雜志(電子版)，2020，12（10）：18-22.
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