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●  總結了調控腸道菌群的宿主源性分子影響腸道菌群的機制

●  歸類綜述了調控腸道菌群的宿主源性分子，包括腸道來源的免疫分子、腸道粘膜分泌的小分子、腸道源性外泌體ncRNA以及其他器官產生的分子

●  了解宿主源性分子如何調節腸道微生物群并影響疾病發病率，有助于開發新的預防和治療干預措施，提高糞便微生物群移植的治愈率，甚至有助于預測個體的疾病易感性

腸道中共棲的微生物包括細菌、古細菌、真菌、原生生物和病毒，它們彼此之間以及與宿主細胞之間存在相互作用。穩定的腸道菌群對調節宿主代謝和維持機體健康至關重要，而失調的腸道菌群可能誘發不同種類的疾病。此外，飲食是影響腸道菌群的主要因素，而宿主也可以通過其他因素塑造腸道菌群結構。這里，我們綜述了宿主調節腸道菌群的機制，涉及腸源性分子，包括腸源性免疫系統分子（分泌性免疫球蛋白A、抗菌肽、細胞因子、CD4⁺效應T細胞和先天淋巴樣細胞），腸源性粘膜分子（碳源、氮源、氧源和電子呼吸受體），腸源性外泌體ncRNA（miRNAs、circRNA和lncRNA），以及來自腸外器官的分子（雌激素、雄激素、神經激素、膽汁酸和乳酸）。這為了解腸道菌群與宿主互作提供了系統的概述，為調控腸道菌群的潛在方法提供了借鑒，并為未來利用腸道菌群的個性化治療奠定了堅實的基礎。

免疫系統，包括先天免疫細胞和適應性免疫細胞。適應性免疫系統主要是對病原體的侵襲做出反應，隨后誘導多種細胞因子響應微生物源性信號，啟動炎癥反應，清除致病菌。本綜述對構成微生物群的所有個體微生物間的復雜網絡不進行擴展，而是將重點放在整個微生物群上。

來自黏液層的宿主源營養物質和電子呼吸受體在粘膜層上為微生物生長提供了生態位。因此，共生菌與病原體對生態位的競爭決定了宿主對病原體感染的抵抗力。

在單胃動物中，膳食糖在小腸中被利用，這意味著定殖后腸的微生物只以宿主聚糖和膳食纖維作為碳源。值得注意的是，反芻動物利用前胃發酵膳食纖維，這凸顯了宿主聚糖對腸道菌群調節的重要性。在這里，我們主要討論宿主來源的碳源（宿主聚糖），如巖藻糖、半乳糖、唾液酸等。這些碳源都來源于腸上皮細胞的黏液層。其中巖藻糖為己糖，在第6個碳原子上缺少羥基，疏水性較強。唾液酸是九碳糖的衍生物，一般位于糖蛋白和糖脂類等綴合物的末端。抗生素治療可以增加宿主來源的游離唾液酸。Bacteroides thetaotaomicron（B.thetaiotaomicron）可以將粘膜上的唾液酸分解進入腸腔變為游離唾液酸，但是B.thetaiotaomicron本身不能吸收利用唾液酸。游離唾液酸為病原體生長提供碳源，導致宿主對感染易感性增加（圖3-（1））。宿主來源的碳源與宿主基因型密切相關。ABO血型的N-乙酰-半乳糖胺（GalNAc）轉移酶基因的2.3 kb缺失降低了GalNAc的濃度，從而降低了在腸道中利用GalNAc作為碳源的Erysipelotrichaceae 的豐度（圖3-（2））。另一方面，宿主也有策略地避免病原體對生態位的利用。例如，免疫調節部分討論了sIgA增加共生菌多糖利用活性，從而增加有益菌的黏膜生態位競爭力（“免疫”部分，圖1A-4）。此外，改變宿主聚糖的分子結構是另一種策略。擬桿菌也可將巖藻糖從粘膜層釋放到腸腔內，這將增加宿主對S.Typhimurium 感染的易感性。有趣的是，由活化T細胞分泌的白細胞介素-22（IL-22）是宿主固有的防御機制之一，它刺激半乳糖苷2-α-L-巖藻糖基轉移酶2（FUT2）和α（1，2）- 巖藻糖基化（糖基化）的上皮表達，而不被B.thetaiotaomicron 在黏液層切割，因此不被S.Typhimurium 用作碳源（圖3-（3））。

宿主的粘蛋白層，包括跨膜粘蛋白和形成凝膠的粘蛋白，這也是一些腸道微生物的重要氮源（圖3-（4））。在靜脈注射穩定同位素標記的蘇氨酸（13C-和15N標記）后，在Bacteroides acidifaciens（B.acidifaciens）和Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）的中檢測到大量的¹³C和¹⁵N標記，這些微生物被證明是利用宿主來源的粘蛋白的主要采集者。A.muciniphila 是疣微菌門中一種降解粘蛋白的細菌，其豐度已被證明與幾種疾病狀態呈負相關，包括炎癥性腸病（IBD）、急性闌尾炎和肥胖。A.muciniphila 在腸道黏膜層具有獨特的生態位優勢，不僅增強了先天免疫反應和腸道屏障功能，而且抑制了病原體在黏膜層的定植。

最近有人提出了氧代謝和氧屏障調控腸道菌群組成的概念。在IBD中，腔內氧水平的增加是由于上皮細胞被破壞，這導致血紅蛋白所攜帶的氧氣釋放到微生物群定植的黏液層。氧含量的增加破壞了上皮細胞的厭氧環境。這進一步為兼性厭氧菌或潛在的需氧菌提供生態選擇優勢，這使致病菌繁殖時更具競爭力（圖3-（5））。例如，在厭氧環境紊亂的情況下發現沙門氏菌等致病菌有氧擴張。重要的是，腔內氧水平的增加不僅是由于物理屏障的破壞，而且還由于厭氧糖酵解的增加減少了跨細胞途徑的氧消耗，特別是在結腸上皮中。與小腸上皮更易利用的葡萄糖和谷氨酰胺不同，成熟的結腸上皮主要通過氧化丁酸等短鏈脂肪酸來產生能量，使粘膜表面缺氧。然而，如果結腸上皮細胞轉換為更傾向于利用葡萄糖時，剩余的氧氣可能擴散到腸腔，并最終導致兼性厭氧菌（如腸桿菌科）的擴張。事實上，新生兒在出生時腸道是有氧的。新生兒腸道中相對較高的氧氣水平有利于兼性厭氧菌（如腸桿菌科、腸球菌和鏈球菌）的存活。這些早期的定殖者消耗可用的氧氣，從而在腸道中創造厭氧微環境，并促進專性厭氧菌（如雙歧桿菌、梭狀芽胞桿菌、擬桿菌、細孔菌、真桿菌和瘤胃球菌等）的形成。所有這些證據都支持氧水平可調節宿主腸道菌群。

影響腔內菌群生長的miRNAs主要來源于IECs和homeodomain-only protein homeobox（HOPX）陽性細胞。宿主源外泌體可攜帶miRNA，并作為載體實現原核和真核細胞間的跨界通訊。miRNAs可以通過不穩定的mRNA和抑制轉錄后調節蛋白的結合來調節細菌基因的表達。miRNAs通過細菌與外泌體的膜融合進入病原體（如 F. nucleatum 和 E.coli）后，特異性調控細菌基因轉錄物（圖4-（1）和4-（2））。miRNA缺乏的小鼠表現出腸道菌群失調和結腸炎加劇，這可以通過糞便miRNA移植緩解。值得注意的是，高溫處理的糞便移植也可具有治療效果，因為miRNA是耐熱的。宿主來源的miRNA除了能調控病原體外，還能調控共生細菌。在結腸炎耐受小鼠中，用硫酸右旋糖酐（DSS）刺激IECs分泌miR142a-3p，miR142a-3p通過與羅伊氏乳桿菌的特定靶點（位點標記LREU_RS06530[polA]和位點標記LREU_RS03575）結合，特異性促進羅伊氏乳桿菌（L.reuteri）的生長（圖4-（3））。

除了miRNA和circRNA外，lncRNA是一組長度和結構各異的ncRNA分子。lncRNA具有高度的多樣性，可以連接腸道菌群與腸外器官，如腸-胎盤軸、腸-肺軸、腸-腦軸。同時，用不同大腸桿菌菌株或糞便源菌群重新定植小鼠，可以通過IEC的lncRNA表達譜進行區分。因此，lncRNA顯示出了與腸道菌群相互作用的可能性。然而，進一步研究lncRNA在微生物調控中的作用是非常重要的。

性腺主要通過分泌類固醇激素（性類固醇）來調節宿主的生理活動，主要包括雌激素和雄激素，它們與疾病的二態性密切相關。

神經激素由神經內分泌細胞分泌，以響應神經元的輸入。雖然它們被分泌到血液中以產生全身作用，但它們也可以作為神經遞質。同時，神經激素也是調節腸道菌群的重要宿主源分子。它們對腸道菌群的作用主要是調節細菌的生長和基因表達。例如，兒茶酚胺可以改變細菌（如葡萄球菌）的生長、活力、生物膜形成或毒性。在宿主腎上腺素的作用下，沙門氏菌下調了對宿主抗菌肽的抗性，并誘導關鍵的金屬離子轉運系統，從而影響細胞內的氧化應激平衡。可以看出，與其他宿主源分子相比，神經激素主要直接作用于微生物，而不是通過宿主，Neumann等（2015）系統地綜述了神經激素對腸道菌群的影響。

膽酸（CA）和鵝去氧膽酸（CDCA）由肝臟以膽固醇為原料產生，然后肝臟將膽汁酸（BA）與甘氨酸或牛磺酸結合，經過兩步反應產生初級BA。初級BA進入小腸后，在腸道菌群解偶聯作用（去除甘氨酸或牛磺酸偶聯物）下形成次級膽汁酸，其中95%的膽汁酸從腸道被重新吸收回肝臟，這個過程稱為BA的腸肝循環。由此可見，腸道菌群在BA循環濃度中起著重要作用，BA循環濃度與脂質代謝密切相關。然而，腸道菌群與BA之間的相互作用不是單向的。BA一方面促進BA利用菌的生長，但通過破壞膜結構抑制BA敏感菌的生長（圖5C-（1））。另一方面，BA可以與IECs相互作用，形成腸道菌群。BA可以誘導抗菌劑（如RNAse和一氧化氮）的轉錄，這些抗菌劑通過小腸的法尼氏X受體（FXR）影響腸道菌群（圖5C-（2））。事實上，一項研究發現，BAs對IECs的免疫功能有深遠的影響，從而進一步調節腸道菌群。石膽酸的衍生物（3-氧代石膽酸，LCA）和isoalloLCA可視為T細胞調節劑，其中3-氧代石膽酸可抑制Th17細胞分化，isoalloLCA可促進Treg分化。值得注意的是，Th17細胞的分化可調控腸道菌群（見關于CD4+效應T細胞和先天淋巴樣細胞（ILCs）一節）。此外，腸道BA池可通過BA核受體（維生素D受體）調節結腸Treg穩態，改善宿主對炎性結腸炎的易感性（圖5C-（3））。由此可見，腸道BA池在Treg細胞穩態中起著重要作用，進而影響宿主對感染的易感性。

對于宿主來說，絕大多數乳酸代謝處理發生在肝臟中。一項研究利用13C3乳酸注射到小鼠體內后發現，來自肌肉運動的血清乳酸可以通過上皮屏障進入腸腔。有趣的是，優秀運動員長期的高乳酸環境可以為Veillonella atypica（V. atypica）的生長創造一個腸道優勢生態位。V. atypica可將乳酸代謝為丙酸，在運動過程中為機體提供更多能量（圖5D）。因此，肌肉運動產生的乳酸可能是宿主調節腸道菌群的潛在分子。

宿主和腸道菌群形成復雜的網絡，重要的是要考慮各種宿主衍生分子之間的關系。如IL-33、TGF-β、IL-21和IL-4可通過刺激B細胞增加IgA的分泌；IL-22、IL-17、IL-18和IL-1β可通過刺激潘氏細胞觸發AMPs的分泌。IL-22可刺激FUT2的分泌，促進巖藻糖的糖基化，防止巖藻糖被病原體利用。此外，生殖器官的雌激素和雄激素可能影響潘氏細胞的AMPs分泌。同時，宿主源分子對腸道菌群的調控與IECs的功能密切相關。大部分分子通過IEC分泌的IgA和AMPs調控腸道菌群，是宿主和腸道菌群相互作用的重要中介。