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CellPress：

首先，請您介紹一下本研究的背景。

劉強教授：

星形膠質細胞是哺乳動物腦內分布最廣泛的一類細胞，也是膠質細胞中體積最大的一種。星形膠質細胞產生的載脂蛋白E(ApoE)是大腦內豐度最高的載脂蛋白之一，與膽固醇等脂類一起形成富含膽固醇的高密度脂蛋白復合物，并以ApoE顆粒的形式分泌到膠質細胞外，而后通過ApoE受體被神經元攝取并利用。神經元自身合成的膽固醇的能力較弱，而是主要依賴于膠質細胞來源的膽固醇，后者是通過ApoE介導的脂類的跨細胞運輸的。但是，神經元的膽固醇自身合成通路是如何被沉默的以及這種代謝重編程機制對神經元功能的影響尚不清楚。膠質細胞來源的ApoE是否有可能參與神經元的代謝重編程過程也不清楚。因此，本研究基于這些問題進行了深入的研究。

CellPress：

ApoE顆粒如何導致乙酰輔酶A在神經元細胞內的積累？

劉強教授：

利用高通量測序手段發現，星形膠質細胞分泌的ApoE顆粒通過神經元上的ApoE受體進入細胞后，顯著抑制神經元內的膽固醇合成酶的表達，利用代謝物追蹤的手段發現這種抑制機制導致膽固醇合成的前體乙酰輔酶A在細胞內發生了積累，揭示了星形膠質細胞來源的ApoE通過抑制神經元自身的膽固醇合成酶表達從而導致乙酰輔酶A在神經元細胞內的積累。

CellPress：

ApoE如何影響神經元中的組蛋白乙酰化，從而影響了學習記憶過程？

劉強教授：

乙酰輔酶A是膽固醇合成的前體，該研究發現ApoE通過抑制膽固醇的合成顯著累積了其前體乙酰輔酶A的水平，特別是細胞核內的乙酰輔酶A水平有著顯著的增加。而細胞核內的乙酰輔酶A又是組蛋白乙酰化過程的乙酰基的重要供體。進一步的研究發現，ApoE可以顯著增加組蛋白H3的K9以及K27位、組蛋白H4的K5和K12位的乙酰化水平，而這些組蛋白賴氨酸位點的乙酰化都和轉錄的活化密切相關。神經元的功能特別是學習記憶等認知功能的實現需要基因表達的精確調控，而表觀遺傳調控機制，特別是組蛋白乙酰化與該過程密切相關。利用星形膠質細胞ApoE敲低的小鼠進行恐懼記憶刺激，發現與對照小鼠相比，乙酰輔酶A和組蛋白乙酰化水平在ApoE敲低的小鼠大腦有著顯著降低，同時早期響應基因的水平也顯著下降。同時，這些早期響應基因的啟動子區的H3K27乙酰化的水平有著顯著的降低，表明ApoE通過調控乙酰化組蛋白在啟動子區的水平，調控早期應答基因的轉錄，從而參與學習記憶過程的調控。

CellPress：

ApoE顆粒中富集的是何種RNA，為什么選擇了miR-126進行進一步研究？

劉強教授：

在對ApoE顆粒的RNA成分進行分析時發現，其RNA主要是一類長度在20-22核苷酸的小RNA分子，即miRNA。在對ApoE顆粒的miRNA的表達進行分析后，發現很多高豐度的miRNA可以結合多個膽固醇合成酶的3’UTR序列。miR-126不僅在ApoE 顆粒中高度富集，而且在不同物種之間具有高度的保守性，因而成為該研究的目標。miR-126過表達的膠質細胞來源的ApoE particle可以顯著抑制神經元內的膽固醇合成通路，并顯著增加乙酰輔酶A和組蛋白的乙酰化水平，進一步證實了ApoE顆粒是通過其所攜帶的miRNA參與調控功能。

CellPress：

ApoE為什么能以同型特異性的方式增強記憶鞏固效果？

劉強教授：

不同ApoE亞型所攜帶的miRNA的水平有著明顯的差別，ApoE4攜帶miRNA的水平相對比較低，因而其調控神經元膽固醇代謝和表觀遺傳的能力也比較弱。在同樣的恐懼記憶刺激范式下，相對于ApoE3小鼠，ApoE4小鼠大腦內的乙酰輔酶A和組蛋白乙酰化的水平有著明顯的下降，早期應答基因的水平也有著顯著的下調。這些結果解釋了不同亞型的ApoE小鼠在認知行為上的差異表現。

CellPress：

本研究對于治療衰老或神經退行性疾病相關的認知衰退來說有什么啟示？

劉強教授：

ApoE4是腦衰老和阿爾茨海默病等神經退行性疾病的重要風險因素，而認知功能衰退又是衰老和相關退行性改變的重要表型之一。該項研究對于理解ApoE4如何作為阿爾茨海默病的高風險因子參與調控認知功能，對深入理解阿爾茨海默病的發病機制有著重要的意義。同時，該項研究也為阿爾茨海默病的治療提供了潛在的治療靶標。

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