教育背景及工作經歷
博士畢業于University of Leeds, John Findlay實驗室，期間主要研究無脊椎動物視覺色素激活的機制。
博后先在University of Freiburg接受兩年的訓練，隨后轉去NIH，Nick Ryba實驗室，期間通過與Charles Zuker實驗室合作，發現了一系列味覺辨別受體，系統闡述了味覺信息編碼過程。期間為他的分子研究技術和思路打下很好的基礎。
2006年開始，Mark Hoon在NIH下屬的NIDCR建立自己的實驗室，借助分子生物學手段和轉基因小鼠，主要從事痛覺和癢覺的分子研究。其中，痛覺方面主要做了TRPV1通道和TRPM8通道在熱痛和冷痛中機制探究；癢覺方面對化學物質致癢的外周通路做了比較深入完整的研究。
冷熱痛覺研究
2010年的工作中，他們實驗室研究了表達TRPV1通道的DRG神經元損毀對小鼠熱痛覺的影響。研究發現，TRPV1感覺神經元損毀導致正常狀態及炎癥后熱痛閾升高。同時，他們還發現在炎癥預先存在的情況下，熱痛閾升高更明顯，但此現象僅在測試前兩天出現。因此推測有炎癥存在時，RTX（resiniferotoxin，TRPV1通道強激活，導致TRPV1陽性神經元死亡）對部分表達TRPV1的神經元僅僅阻斷而未立即造成損毀。此外，損毀TRPV1感覺神經元對機械感覺沒有影響[1]。
RTX-Car: 先進行損毀，再用角叉菜素致炎
Car-RTX: 先用角叉菜素誘導炎癥，再用白喉毒素進行損毀
2011年的后續工作中，他們驗證了TRPV1家系細胞對于熱感覺是必需的。限于早期技術的發展，這項實驗中采用了DTA（白喉毒素直接損毀目標神經元）策略對TRPV1-cre鼠的TRPV1神經元進行全身損毀。損毀不僅造成了TRPV1神經元的喪失，也使部分共表達或曾經表達TRPV1通道的TRPA1、TRPM8和TRPV2神經元丟失。觀察發現，此類小鼠對冷、熱痛的反應完全喪失，對化學物質導致的痛和癢行為反應消失，但觸覺，機械痛覺和本體感覺未受到影響。此外，TRPV1-DTA損毀鼠的體溫調節功能也受到損傷[2]。
2012年的工作中發現，足底注射神經調節肽B引起水腫和痛覺過敏，足底注射其拮抗劑緩解芥子油引起的神經性炎癥[3]。
在上述工作中，主要通過藥理學和損毀的手段，觀察表達TRPV1的細胞對痛覺，尤其是熱痛的影響，但并未嚴謹證明其必要的因果關系。
2013年開始采用DTR(白喉毒素受體)特異表達在TRPV1和TRPM8陽性神經元進行特異損毀，觀察發現，TRPV1損毀影響熱傷害感覺，而TRPM8主要影響冷感覺的分辨。其中，Mrgprd（Mas-related G-protein coupled receptor member D）神經元參與傷害性冷感覺[4]。
2016年起，開始借助GCaMP5在體成像的手段觀察三叉神經節的細胞活動，繼續探索TRPV1及TRPM8在溫度感覺（sensory neuron?）中的具體表現，以及受傷對冷熱感覺神經元活動的影響。在對TRPV1通道用拮抗劑時，細胞對傷害性熱刺激的反應性降低，對非傷害性熱刺激無反應。TRPM8細胞僅對冷刺激發生反應，TRPA1細胞則僅對熱刺激發生反應。受傷可引起對冷熱刺激起反應的神經元持續激活，通過降低溫度可抑制此類活動。TRPV1通道還介導受傷后熱敏的發生。受傷引起非傷害性冷感覺神經元敏感性降低。此外，受傷還使一群原先沉默的熱感覺神經元激活[5]。
2016年的另一篇對脊髓的工作中發現，降溫可引起部分脊髓神經元的激活，降溫程度越大，有/發生反應的細胞數目和反應強度更大，此類反應可迅速恢復，具有很強的適應性。反應最高階段在25-35℃。升溫也可引起部分脊髓神經元的激活，升溫程度越大，發生反應的細胞數目和反應強度更大，此類反應主要與絕對溫度有關，具有較低的適應性。通過DTR策略發現，TRPV1陽性的脊髓神經元主要對熱感覺發生反應，而TRPM8陽性（要么都加，要么都不加，看上半句）神經元主要對冷感覺發生反應，且部分TRPV1陽性神經元同時對升溫和降溫發生反應[6]。
溫度降低到恒定溫度后，細胞活動減弱
溫度上升到較高溫度后，細胞也維持較高活性
Mark Hoon實驗室主要對TRPV1和TRPM8受體在熱感受和冷感受中的作用作了系統的闡述，也引出了后續一系列針對不同溫度感受器的研究。
化學癢通路研究
Mark Hoon實驗室另一部分主要工作是針對化學物質致癢的外周通路進行研究和闡述。在之前的實驗中發現，TRPV1-DTA鼠不能被傳統的化學致癢物質誘導出搔抓樣行為。2013年的工作首次提出，免疫組化的結果提示，Nppb（natriuretic polypeptide b）與TRPV1高度共標。Nppb敲除鼠對化學致癢物質也無明顯反應。且在脊髓中，GRP（gastrin-releasing peptide）與Nppb受體Npra共標，提示GRP可能是Nppd的下游信號分子。
2017年的工作中發現，R7bp（R7bp (a.k.a. Rgs7bp) is a palmitoylated membrane anchoring protein expressed in neurons that facilitates Gαi/o -directed GTPase activating protein activity mediated by the Gβ5/R7-RGS complex.）參與上述癢覺傳導通路的調控，R7bp敲除鼠對致癢物質引起的搔抓行為明顯減少，脊髓背角神經元激活減少，但DRG神經元的激活未受影響。當對Gαo進行突變使其對RGS不敏感時，氯喹等常用致癢化學物質引起的搔抓行為也明顯減少。囊內注射發現，以上兩種鼠由Nppb或GRP引起的搔抓行為明顯減少，提示R7bp可能在GRP通路下游參與癢覺調控。此外，通過κ-opioid受體1敲除，可激活Gαo信號，逆轉R7bp敲除導致的癢覺缺失[8]。
2018年的研究中，發現生長抑素陽性神經元與Nppb有很高程度共標，激活生長抑素陽性神經元可引起明顯搔抓行為。激活或拮抗生長抑素受體可促進或減少Nppb和GRP引起的搔抓行為。表達生長抑素受體的神經元可進一步分為dynorphin（強啡肽）陽性和nNOS（氮氧合酶）陽性神經元。進一步研究發現，激活dynorphin神經元可抑制搔抓行為。激活生長抑素受體或dynorphin受體引起的瘙癢可被GRP受體拮抗或損毀阻斷，但對Nppb損毀無反應。提示生長抑素在dynorphin通路的作用位點位于Nppb受體與GRP受體之間[9]。
以上工作，對于化學物質引起瘙癢的外周環路進行了較系統闡述，即發現DRG中Nppb和Sst雙陽性的神經元參與化學癢的外周感受，釋放的Nppb作用于同時表達Nppb受體和GRP的神經元，釋放GRP作用于表達GRPR的脊髓神經元。另外，DRG分泌的生長抑素作用于強啡肽能陽性神經元，調控GRPR神經元的活動。后續在其應用、具體生理病理情況等方面進行了進一步研究。
2019年他們發現，抑制NPR1可減輕小鼠的瘙癢[10]。2019年另一篇工作發現，Nppb神經元作為肥大細胞分泌物的下游介導癢的產生[11]。
2020年與陳萬軍團隊合作發現，TGF-β誘導表皮樹突狀細胞產生IL-31激活DRG中Nppb陽性神經元介導傷口癢感覺的產生[12]。
1.Mishra, S.K. and M.A. Hoon, Ablation of TrpV1 neurons reveals their selective role in thermal pain sensation. Mol Cell Neurosci, 2010. 43(1): p. 157-63.
2.Mishra, S.K., et al., TRPV1-lineage neurons are required for thermal sensation. EMBO J, 2011. 30(3): p. 582-93.
3.Mishra, S.K., S. Holzman, and M.A. Hoon, A nociceptive signaling role for neuromedin B. J Neurosci, 2012. 32(25): p. 8686-95.
4.Pogorzala, L.A., S.K. Mishra, and M.A. Hoon, The cellular code for mammalian thermosensation. J Neurosci, 2013. 33(13): p. 5533-41.
5.Yarmolinsky, D.A., et al., Coding and Plasticity in the Mammalian Thermosensory System. Neuron, 2016. 92(5): p. 1079-1092.
6.Ran, C., M.A. Hoon, and X. Chen, The coding of cutaneous temperature in the spinal cord. Nat Neurosci, 2016. 19(9): p. 1201-9.
7.Mishra, S.K. and M.A. Hoon, The cells and circuitry for itch responses in mice. Science, 2013. 340(6135): p. 968-71.
8.Pandey, M., et al., A central role for R7bp in the regulation of itch sensation. Pain, 2017. 158(5): p. 931-944.
9.Huang, J., et al., Circuit dissection of the role of somatostatin in itch and pain. Nat Neurosci, 2018. 21(5): p. 707-716.
10.Solinski, H.J., et al., Inhibition of natriuretic peptide receptor 1 reduces itch in mice. Sci Transl Med, 2019. 11(500).
11.Solinski, H.J., et al., Nppb Neurons Are Sensors of Mast Cell-Induced Itch. Cell Rep, 2019. 26(13): p. 3561-3573 e4.
12.Xu, J., et al., The Cytokine TGF-beta Induces Interleukin-31 Expression from Dermal Dendritic Cells to Activate Sensory Neurons and Stimulate Wound Itching. Immunity, 2020.
編輯 / 曹峰
排版 / 酸酸
校對 / 陽仔
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