瓣膜性心臟病（valvular heart disease，VHD）是由于四個心臟瓣膜（主動脈瓣、肺動脈瓣、二尖瓣及三尖瓣）中其中一個瓣膜出現損傷或缺陷引起的疾病。正常的瓣膜可控制血液按照右心房-右心室-肺動脈、左心房-左心室-主動脈的方向順利流通，當瓣膜變得太窄及硬化（狹窄）或者無法完全閉合（返流）時，會擾亂正常的血液流動。
瓣膜性心臟病可依據結構異常分為三類: 瓣膜狹窄、瓣膜關閉不全、瓣膜狹窄合并關閉不全。
★ 瓣膜狹窄：瓣膜張開的幅度不夠大，造成血液流動受阻，從而進入下一個心腔或血管的血液減少。
★ 瓣膜關閉不全：瓣膜關閉不嚴，造成部分血液返流。
根據病變位置劃分，心臟瓣膜病主要分為二尖瓣病、主動脈瓣病、肺動脈瓣病和三尖瓣病四類。
形成瓣膜性心臟病的病因很多，大致可分為先天性、風濕性、退行性、感染性和其他可累及瓣膜的病因。
★ 先天性瓣膜性心臟病：先天性瓣膜狹窄或閉鎖不全，常在嬰幼兒時期即可發現。癥狀表現為心臟雜音或生長遲緩、發紺等。
★ 風濕性瓣膜性心臟病：年幼時感染風濕熱常常反復發作,導致心臟瓣膜變形，引起瓣膜的狹窄或關閉不全，從而演變為風濕性瓣膜性心臟病。女性居多，常于20-40 歲發病，多累及二尖瓣，其次是主動脈瓣，也可同時累及二尖瓣、主動脈瓣和三尖瓣，累及肺動脈瓣的很少見。
★ 退行性瓣膜性心臟病：而隨著年齡的增加，心臟瓣膜退行性改變成為瓣膜病的主要原因，表現為瓣膜的增厚、鈣化、融合，出現不同程度的狹窄和關閉不全。多數患者首先累及主動脈瓣，也可于二尖瓣發生退行性關閉不全或狹窄。
★ 感染性疾病：如感染性心內膜炎可破壞瓣膜結構，造成血液返流,導致瓣膜性心臟病。
★ 其他疾病：如冠心病、外傷性腱索斷裂等疾病也可導致瓣膜性心臟病。冠心病是心臟瓣膜病一個重要的原因，當冠心病導致心臟擴大、移位或乳頭肌的缺血可造成二尖瓣相對關閉不全;外傷造成的腱索斷裂,可造成急性重度二尖瓣返流。
美國流行病學研究表明，任何類型的心臟瓣膜病患病率都會隨年齡增長而上升。我國老年瓣膜性心臟病住院患者隊列研究(China-DVD)顯示，66%的患者為單瓣膜病，34%的患者為復合瓣膜病，其中二尖瓣反流最常見，其次是三尖瓣關閉不全、主動脈瓣關閉不全、主動脈瓣狹窄。
美國瓣膜病整體、二尖瓣、主動脈瓣疾病患病率
資料來源：Burden of valvular heart diseases: a population-based study
60歲以上中度以上瓣膜性心臟病分類
資料來源：China-DVD
心臟瓣膜疾病可以選擇以藥物及接受手術治療。藥物治療只能暫時舒緩癥狀無法持續解除癥狀。目前，心臟瓣膜手術分為三類：傳統的開胸手術、微創瓣膜手術及經導管瓣膜治療。
心臟瓣膜手術術式從 1950-1970s 高風險的開胸瓣膜修復和瓣膜置換手術，到 1990s 微創心臟瓣膜手術，進入 2000s 后經導管瓣膜介入治療術開始發展，手術術式逐步微創化。經導管瓣膜介入治療術由于創傷性小、術后恢復快、再狹窄后可重復操作的特點，為越來越多醫生患者所接受。
早期臨床應用的都是機械瓣膜，機械瓣膜患者需終身抗凝并會發生術后抗凝相關并發癥。
外科醫生提出用豬主動脈瓣或牛的心包組織改性處理后制作生物瓣膜，大大縮短抗凝治療時間到 3-6 個月，降低了凝血導致的風險。
2007 年后，隨著愛德華的經導管心臟瓣膜 Edwards SAPIEN及美敦力的 Corevalve 上市，主動脈瓣膜置換進入微創時代。介入瓣膜只需在病人的其中一處血管（如大腿）開一個小口，把導管由該處伸延至心臟合適位置后，再將介入瓣膜釋放后固定在原有瓣膜位置，達到替代原有瓣膜功能的目的。
人工心臟瓣膜可分機械瓣、 生物瓣及介入瓣
主動脈瓣疾病
人主動脈疾病主要包括主動脈瓣狹窄及主動脈瓣返流，兩者均與人口老齡化密切相關。2018年受主動脈瓣疾病影響的全球患者人口達到4530萬，預計2025年達到5190萬，主要由風濕性熱、先天性主動脈瓣結構異常及老年性主動脈瓣鈣化的患病率上升所致。
中國主動脈狹窄患者人數由2014年的390萬增加至2018年的420萬，預計2025年達到490萬。中國主動脈返流患者人數由2014年的350萬增加至2018年的380萬，預計2025年達到440萬。
中國主動脈狹窄患者人數
資料來源：啟明醫療招股書
中國主動脈返流患者人數
資料來源：啟明醫療招股書
據海通證券研究所估計，假設國內經導管主動脈瓣膜系統終端價格8萬元，醫保部分報銷，滲透率以10%計，每年TAVR患者30萬例，因為部分患者已手術，患者池降到300萬人，市場空間240億元。
國內經導管主動脈瓣置換術（Transcatheter Aortic Valve Replacement,簡稱 TAVR）領域起步2017 年，啟明醫療經導管主動脈瓣膜產品 Venus A-Valve與蘇州杰成J-Valve介入人工生物瓣膜系統先后獲批上市。2019年7月，上海微創旗下企業自主研發的 VitaFlow 經導管主動脈瓣膜系統也獲批上市。沛嘉醫療Taurus One也正在臨床試驗中。目前，國內僅有上述三款經導管主動脈瓣膜產品上市，是由于國內患者主動脈瓣二瓣化比例較高、 鈣化重、 反流患者較多，美國愛德華和美敦力產品在中國臨床試驗效果不好乃至退審。
國內經導管主動脈瓣膜產品競爭情況
國際上，愛德華生命科技（EdwardsLifesciences）、美敦力（Medtronic）、波士頓科學（BostonScientific）這三家醫療器械公司占據了90%以上的TAVR市場。
2007年，愛德華推出全球第一個商業化TAVR產品——經導管心臟瓣膜Edwards SAPIEN。此后，相繼推出經導管心臟瓣膜SAPIEN XT（肺動脈瓣） 、SAPIEN 3（主動脈瓣）和SAPIEN 3 Ultra（主動脈瓣），并將TAVR療法逐步拓展到中危重度主動脈瓣狹窄患者。2018年初，愛德華具備重新定位和可回收功能的自膨式經導管主動脈瓣Centera獲得CE認證，目前仍在美國開展關鍵性的臨床試驗。
2009年，美敦力以8.5億美元收購主動脈瓣膜獨角獸CoreValve，開始布局TAVR業務。2014年，美敦力主動脈瓣膜系統CoreValve獲得FDA批準，正式進入市場。此后幾年，美敦力相繼推出了CoreValve Evolut R，CoreValve Evolut PRO和Evolut PRO 三款治療方案，三款產品皆為自膨式，帶有回收功能，可再次定位，提高容錯率和定位精度。
2019年4月，波士頓科學LOTUS Edge?經導管主動脈瓣膜被美國FDA批準可用于外科手術高危風險的重度主動脈瓣狹窄患者。此外，2017年波科以4.35億美元收購了瑞士心臟瓣膜公司Symetis。Symetis 產品組合包括在歐洲銷售的ACURATE TA?（經心尖入路）和 ACURATE TF?（經股動脈入路）瓣膜系統，ACURATE neo?是其下一代瓣膜產品，目前正處于臨床試驗階段。
二尖瓣疾病
二尖瓣疾病主要包括二尖瓣返流（MR）、二尖瓣狹窄及二尖瓣脫垂，MR占所有二尖瓣疾病患者的65%左右。MR是二尖瓣無法完全閉合導致心室收縮時血液從左心室流入左心房。
據弗若斯特沙利文分析中國MR患者人數由2014年940萬增加到2018年1030萬，預期2025年增加至1210萬人。
目前，抗凝血劑可用于治療心房顫動的患者。對于嚴重的MR，外科手術的方法進行二尖瓣置換或者修復是標準的治療方法。然而，并不是所有的病人都適合做開胸手術：年齡較大的病人或有其他重大疾病的病人可能面臨更高的手術風險。
雅培公司MitraClip是目前唯一獲得FDA批準（2013年）的經導管二尖瓣修復產品。全球并無經導管二尖瓣置換術（Transcatheter Mitral Valve Repair ，TMVR）產品上市。目前為止共有四代MitraClip產品獲得FDA批準。二尖瓣裝置是一個連接到二尖瓣的小夾子。它通過讓二尖瓣更完全地關閉來治療二尖瓣返流，幫助恢復心臟的正常血流。MitraClip設計核心是采用了可Clip Arm Gripper的設計，Clip Arm可以做0-120°左右的運動進行瓣葉抓捕，Gripper為帶有倒刺的金屬絲，用以穩定瓣葉。
在國內，捍宇醫療核心產品是二尖瓣介入器械ValveClamp，用于對二尖瓣返流疾病進行微創介入治療。ValveClamp技術原理與MitraClip相同，是根據外科“緣對緣縫合”技術設計的。但相對MitraClip，ValveClamp，輸送系統型號更小（14F，MitraClip 為24F），此外平均導管操作時間為36分鐘，明顯短于MitraClip(157分鐘)、Mitralign（124分鐘）、Cardioband（186分鐘）及Neochord（120分鐘）等幾個國際上最成熟的二尖瓣修復器械。
三尖瓣疾病
三尖瓣疾病主要包括三尖瓣返流（TR）及三尖瓣狹窄。TR占所有三尖瓣疾病的60%左右。TR是三尖瓣無法完全閉合，導致心室收縮時血液從右心室流入右心房，最常見的疾病成因是右心房擴大。TR一般無癥狀，但部分患者由于頭靜脈壓升高出現頸部搏動的情況。嚴重的TR癥狀包括疲勞、腹脹及厭食。
輕度TR無需醫學治療，嚴重的TR患者需要手術治療，包括通過開胸手術進行環狀成形術、瓣膜修復及瓣膜置換。當TR的成因為主要瓣膜異常或當環狀成形術技術上不可用時，建議進行半膜修復或置換。目前，全球并無臨床試驗階段TTVR產品。
肺動脈瓣疾病
肺動脈瓣疾病主要包括肺動脈瓣返流及肺動脈瓣狹窄。肺動脈瓣返流（PR）是肺動脈瓣無法完全閉合，導致心臟舒張時血液從肺動脈流入右心室。肺動脈瓣疾病最常見及主要成因是醫源性相關因素，包括因進行手術為法洛四聯癥(Tetralogy of Fallot，TOF，先天性的心臟血管畸形，包括肺動脈口狹窄、心室間隔缺損、主動脈右位、右心室肥大等四種情況)及其他先天性心臟病患者提供治療而引起的右心室流出道(right ventricular outflowtract，RVOT)功能衰退。
在國內，這類肺動脈瓣膜功能修復通常需要進行開胸手術，這可能導致嚴重創傷和恢復緩慢。在美國，通常采用相對風險較低、創傷小的經導管肺動脈瓣置換術（Transcatheter Pulmonary Valve Repair ，TPVR）。目前，只有三種FDA或CE批準的TPVR產品，包括來自Edwards Lifesciences的Sapien及Sapien XT以及來自Medtronic的Melody。
小結
鈣化程度高及二瓣化病變高的中國瓣膜病特點大大降低了進口經導管瓣膜產品對國產產品的競爭壓力。
我國老年瓣膜性心臟病中二尖瓣反流最常見，約占27%，雅培公司MitraClip是目前唯一獲得FDA批準的經導管二尖瓣修復產品，由于TMV手術難度高，還存在生物學問題未解決，全球并無TMVR產品上市。
目前國內心臟瓣膜手術仍以外科手術為主，隨著經導管瓣膜置換術在醫院的普及，合格醫院范圍擴大及醫保報銷的納入，經導管瓣膜置換術的手術量將顯著提高。
參考文獻：
[1] 國內 TAVR 市場潛能有待開發，中國醫藥報
[2] 經導管心臟瓣膜深度——小瓣膜，大時代，海通證券
[3] 啟明醫療招股書
[4] 經導管介入心臟瓣膜市場（TAVR）——百億黃金賽道，試看誰已搶占先機？，思宇器械觀察
[5] Cardiac Rehabilitation for Transcatheter Aortic Valve Replacement
（完）
