国产伦精品一区二区三区,韩国三级在线观看,女人为啥摸几下就让进了

封面攝影：鄧敏興老師

如果要問最近10年來神經(jīng)病學(xué)方面的進(jìn)展，個(gè)人認(rèn)為自身免疫性腦炎絕對(duì)應(yīng)排前三（其它如支架取栓，DBS治療PD等）！從2010年我在NICU輪轉(zhuǎn)診斷第一例抗NMDAR腦炎開始，越發(fā)對(duì)免疫性疾病產(chǎn)生了濃厚的興趣，因?yàn)橄鄬?duì)于很多神經(jīng)疾病尚無有效治療來說，此類疾病畢竟還是有藥可醫(yī)！對(duì)于自身免疫性腦炎來說，雖不屬于我的專科范疇，但臨床工作中也經(jīng)常遇到，何況會(huì)診時(shí)若鑒別診斷想不到該類疾病，必定讓人睜大懷疑的眼睛。鑒于此，我廣泛閱讀中英文獻(xiàn)，密切跟蹤最新進(jìn)展，全面總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)（以上屬吹牛致敬環(huán)節(jié)！）

，并將其中要點(diǎn)分享與大家。當(dāng)然，畢竟不是太專業(yè)，如果理解上有偏差，就當(dāng)我是一本正經(jīng)的胡說八道

，懇請有識(shí)之士批評(píng)指正！

所謂腦炎，是由腦實(shí)質(zhì)的彌漫性或者多發(fā)性炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙，最常見原因?yàn)椴≡w感染，如單純皰疹病毒性腦炎。而自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎（2017版專家共識(shí)）。自2007年抗NMDAR腦炎被發(fā)現(xiàn)以來，越來越多的AE被明確診斷（見下表），這當(dāng)然與抗體檢測技術(shù)的進(jìn)步密切相關(guān)。

自身免疫性腦炎的抗體，根據(jù)其靶抗原部位的不同，大致分為兩類（見下表）。一類針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原，如抗Hu，常導(dǎo)致經(jīng)典的副腫瘤性邊緣性腦炎。因抗體不能達(dá)到細(xì)胞內(nèi)的抗原表位，因此最終引起不可逆性神經(jīng)元損害的是細(xì)胞毒性T細(xì)胞，通過穿孔素和顆粒酶機(jī)制；另一類針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞表面的蛋白、離子通道或受體（如抗NMDAR），主要通過體液免疫機(jī)制引起相對(duì)可逆的神經(jīng)元功能障礙，免疫治療效果良好。

抗NMDAR腦炎、抗LGI1腦炎、抗GABAbR腦炎……，此類自身免疫性腦炎在2018年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》統(tǒng)稱為抗體介導(dǎo)的腦炎（Antibody-Mediated Encephalitis），其發(fā)病過程推測如下：凡事有果必有因，此病的發(fā)生也應(yīng)存在相應(yīng)的觸發(fā)因素，如單純皰疹病毒感染或腫瘤（當(dāng)然也可能有遺傳易感性因素參與，不然為什么同樣是人（或患腫瘤），有的人發(fā)生自身免疫性腦炎（如攜帶HLA-DRB1*07:01者易感抗LGI1腦炎，攜帶HLA DRB1*10:01-DQB1*05:01者易感抗IgLON5相關(guān)腦炎），而有的人就不發(fā)生呢？），病毒損傷的神經(jīng)細(xì)胞或凋亡的腫瘤細(xì)胞釋放出相應(yīng)抗原，被抗原提呈細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞）攝取后，轉(zhuǎn)運(yùn)至區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)。

在淋巴結(jié)內(nèi)，幼稚B細(xì)胞和CD4＋T細(xì)胞一起暴露于被處理的抗原。經(jīng)抗原刺激后，一部分B細(xì)胞分化成為記憶性B細(xì)胞，一部分B細(xì)胞（在輔助性T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子白介素等作用下）分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體。進(jìn)入腦內(nèi)的記憶性B細(xì)胞再次受抗原刺激后，成熟并發(fā)生克隆擴(kuò)增，最后也分化成漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體。這些抗體作用于神經(jīng)細(xì)胞表面的抗原，分別通過阻斷靶抗原功能（如抗GABAbR）、受體交聯(lián)和內(nèi)化（如抗NMDAR）、破壞蛋白之間相互作用（如抗LGI1，影響VGKC功能，導(dǎo)致AMPAR水平下降）等機(jī)制，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙（見下圖）。

漿細(xì)胞分泌的抗體只有與相應(yīng)的抗原發(fā)生特異性結(jié)合，才能發(fā)揮體液免疫反應(yīng)。但免疫效應(yīng)的機(jī)制并不相同，這與抗體的亞型不同有關(guān)。IgG亞型包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，IgG1抗體可活化補(bǔ)體，且可發(fā)生交聯(lián)并內(nèi)化靶抗原（抗NMDAR），但I(xiàn)gG4抗體不能活化補(bǔ)體，很少交聯(lián)靶抗原，而以改變蛋白之間的相互作用為主（如抗LGI1）。

各種自身免疫性腦炎的抗體亞型見下表。但這也并非一成不變。如抗LGI1，發(fā)病早期僅表現(xiàn)為面臂肌張力障礙癲癇，此時(shí)其抗體亞型主要為IgG4，而當(dāng)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙時(shí)，IgG1的滴度則明顯上升，因而有研究發(fā)現(xiàn)抗LGI1也可介導(dǎo)LGI1–ADAM22復(fù)合體的內(nèi)化（Thompson等，2017，Brain）。

自身免疫性腦炎的診斷，概括起來無非3步（2019， Bien）：首先根據(jù)臨床特點(diǎn)（signs and symptoms, standard MRI, EEG and CSF studies)）確定為腦炎綜合征，然后進(jìn)行相關(guān)抗體檢測，最后要積極尋找病因（篩查腫瘤）。

腦炎綜合征的診斷流程，（為避免海馬神經(jīng)元短路遺漏），建議按照以下7方面進(jìn)行：

首先要大膽而非盲目地懷疑自身免疫性腦炎。對(duì)于亞急性起病，病程進(jìn)展在3個(gè)月內(nèi)的，臨床表現(xiàn)為行為異常，精神錯(cuò)亂，抽搐，記憶力和認(rèn)知功能減退，運(yùn)動(dòng)障礙，自主神經(jīng)功能障礙，意識(shí)水平下降等患者均應(yīng)懷疑AE。簡單的說，所有亞急性起病的認(rèn)知功能減退和神經(jīng)精神異常均應(yīng)考慮在列，然后進(jìn)行頭顱核磁、腦電圖、腰穿等檢查（排除其他疾病）。

通過頭顱核磁等影像學(xué)檢查，可進(jìn)一步明確是否為邊緣性腦炎。主要依據(jù)是局限于雙顳葉內(nèi)側(cè)的Flair高信號(hào)（有時(shí)核磁正常，但PET提示高代謝），腦電圖檢查也可見顳葉癇波或慢波活動(dòng)。需理解的是，邊緣性腦炎的診斷無需抗體檢測。

如果不是邊緣性腦炎，則應(yīng)明確是否為脫髓鞘的ADEM？，或是抗NMDAR腦炎？，如果不是抗NMDAR腦炎，那么是否為Bickerstaff’s 腦干腦炎？

不同的診斷設(shè)想指導(dǎo)選擇不同的抗體檢測panel。如果考慮邊緣性腦炎，需要重點(diǎn)檢測腫瘤相關(guān)抗體（抗Hu/Ma2等）；如果考慮ADEM，則需進(jìn)一步查抗MOG、AQP4或GFAP；如果懷疑抗NMDAR腦炎，則必須行腰穿取腦脊液檢測抗NMDAR；如果考慮Bickerstaff’s 腦干腦炎，則應(yīng)檢測的是抗GQ1b抗體。

如果上述診斷均不成立，千萬不要忘記排除橋本腦病。這需要檢測甲狀腺功能以及相關(guān)抗體（甲狀腺球蛋白抗體，甲狀腺過氧化物酶抗體）來明確。當(dāng)然需提醒的是，正常人群中也有13%者甲狀腺抗體陽性，所以任何疾病的診斷絕不是僅僅依據(jù)某一項(xiàng)指標(biāo)，需要綜合考慮之。

最后，如果以上提到的診斷均不成立，那么可以考慮為“抗體陰性的自身免疫性腦炎”，但前提是要符合“可能的自身免疫性腦炎”診斷標(biāo)準(zhǔn)，只不過已知的抗體檢測陰性罷了。相信隨著科學(xué)的進(jìn)步，將來會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的抗體。屆時(shí)，現(xiàn)在的“陰性”將變?yōu)殛栃浴?/span>

由于自身免疫性腦炎是可治性疾病，因此切不可輕易放棄該診斷而考慮其它疾病。如果診斷信心不足，不妨來個(gè)APE₂評(píng)分，即采用算術(shù)的方法看病。該評(píng)分系統(tǒng)共計(jì)18分，若APE₂≥ 4分，即有可能（neural-specific-antibodies.）抗體陽性，其敏感性達(dá)99%，特異性達(dá)93% 。

懷疑自身免疫性腦炎應(yīng)該盡早啟動(dòng)免疫治療，不能因等待抗體檢測結(jié)果而延誤戰(zhàn)機(jī)。不妨也計(jì)算一下RITE₂評(píng)分，該評(píng)分系統(tǒng)總計(jì)22分，如果RITE₂≥7分時(shí)啟動(dòng)免疫治療便可獲益（敏感性96%，特異性86%）。

自身免疫性腦炎的治療目前已基本達(dá)成共識(shí)（見下圖），具體操作時(shí)需結(jié)合患者的實(shí)際情況。一線治療可選擇激素、血漿置換和丙種球蛋白，一般需要聯(lián)合用藥，如激素血漿置換或激素丙球（多在激素3-7天后啟動(dòng)）。當(dāng)然如果篩查出腫瘤，應(yīng)該盡早清除；一線藥物（觀察2-3周）無效可選擇二線藥物如利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺（病情嚴(yán)重可聯(lián)合）。復(fù)發(fā)患者（如抗NMDAR腦炎）可用小劑量激素維持，有時(shí)需要聯(lián)合驍悉，硫唑嘌呤，或者定期輸注丙球或利妥昔單抗。極個(gè)別二線藥物無效的難治病例可以考慮試用托珠單抗和硼替佐米。

AE中最常見的為抗NMDAR腦炎，主要累及兒童和年輕女性，12-45歲患者多可篩查出惡性腫瘤，其中94%為卵巢畸胎瘤，另外，單純皰疹病毒Ⅰ型腦炎也容易繼發(fā)抗NMDAR腦炎。確診抗NMDAR腦炎需要腦脊液中檢測抗GluN1 IgG呈陽性，極個(gè)別的病例在血清中可出現(xiàn)抗AQP4 或抗MOG ，這種疊加現(xiàn)象給該病的診斷和治療均造成很大的困惑。關(guān)于抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)見下表。

抗NMDAR腦炎的治療流程參照2007版專家共識(shí)即可。需強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于初步篩查未見腫瘤的患者，應(yīng)該按時(shí)隨訪，定期排查，一旦發(fā)現(xiàn)，絕不姑息，堅(jiān)決干掉。

自身免疫性腦炎的預(yù)后與啟動(dòng)免疫治療的時(shí)機(jī)及是否伴有腫瘤有關(guān)。因各種AE的異質(zhì)性很大，因此無法一概而論。對(duì)于抗NMDAR腦炎，2019年Balu等推出NEOS評(píng)分（anti-NMDAR Encephalitis One-Year Functional Status score）來判斷預(yù)后（見下）。從評(píng)分中可看出，入住ICU、治療延遲4周、治療4周病情仍無改善、MRI異常以及腦脊液白細(xì)胞數(shù)超過20個(gè)/μL等均提示預(yù)后不佳。評(píng)分越高，預(yù)后越差，如果4-5分，則有70%的可能預(yù)后不佳（1年MRS≥3）。

各種自身免疫性腦炎的臨床特點(diǎn)不盡相同，最常見的兩種AE：抗NMDAR和抗LGI1比較如下：

若想了解其它AE的臨床特點(diǎn)，請看下表。字體較小，請換大屏手機(jī)看

最后簡單提一下，近些年又報(bào)道一個(gè)新的AE，號(hào)稱“龍五”，即抗IgLON5相關(guān)腦病，該病以睡眠障礙為主要表現(xiàn)，也常伴其它神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如球部癥狀、步態(tài)異常、運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知功能障礙、眼球運(yùn)動(dòng)異常等。神奇的是，該病不僅可在血和腦脊液中檢測到抗IgLON5抗體（IgLON5是神經(jīng)細(xì)胞表面表達(dá)的粘附分子，屬于免疫球蛋白超家族成員），而且在尸檢標(biāo)本的下丘腦和腦干被蓋區(qū)發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)元變性以及磷酸化Tau蛋白沉積，因此又稱為抗IgLON5抗體相關(guān)tau蛋白病。

本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請點(diǎn)擊舉報(bào)。

精品伊人久久大香线蕉,开心久久婷婷综合中文字幕,杏田冲梨,人妻无码aⅴ不卡中文字幕