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阿爾茨海默病（AD）是導(dǎo)致癡呆的最主要病因，隱襲起病，主要表現(xiàn)為記憶、語(yǔ)言功能及日常生活能力進(jìn)行性損害；其主要的神經(jīng)病理標(biāo)志物包括β淀粉樣蛋白（Aβ）在細(xì)胞外沉積，以及過(guò)磷酸化 Tau 蛋白在細(xì)胞內(nèi)的聚集。目前AD 相關(guān) PET 顯像的研究較多，包括 Aβ顯像及 Tau 顯像，這兩類顯像技術(shù)經(jīng)過(guò)大量研究驗(yàn)證，已確認(rèn)能穩(wěn)定、可靠的反映 AD 較早期的病理改變，已被納入諸如 NIA/AA，IWG 最新診斷標(biāo)準(zhǔn)中。今天，我們就來(lái)歸納總結(jié)下用于診斷AD的PET。

（一）葡萄糖代謝顯像： ¹⁸F-FDG是目前最常用于探測(cè)人體內(nèi)葡萄糖代謝的示蹤劑。AD患者的低代謝或是低灌注區(qū)域主要集中在扣帶回后部和楔前葉。logopenic 型原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)則與不對(duì)稱性左側(cè)顳頂葉低代謝有關(guān)。癡呆相同程度的AD患者，早發(fā)型AD較晚發(fā)型AD低灌注或是低代謝程度更嚴(yán)重，早發(fā)AD患者病變區(qū)域主要集中在頂葉、枕葉和額葉及皮質(zhì)下區(qū)域。FDG-PET 也可被用于鑒別進(jìn)展性 MCI 和非進(jìn)展性 MCI，尤其是當(dāng)與記憶評(píng)分聯(lián)合使用時(shí)：進(jìn)展性 MCI 患者出現(xiàn)典型的 AD 低代謝類型，即在在頂葉和后扣帶回皮層低灌注，并且記憶損害更加嚴(yán)重。在非進(jìn)展性 MCI 患者中，低代謝區(qū)局限于背外側(cè)額葉皮層，記憶障礙的程度較輕。Meta分析證實(shí)在基線時(shí)MCI患者的FDG- PET顯像表現(xiàn)為類似AD樣表現(xiàn)，預(yù)測(cè)向AD轉(zhuǎn)換的敏感性為89%，特異性為85%，在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)年就已經(jīng)出現(xiàn)了葡萄糖代謝的進(jìn)行性減退，在皮層出現(xiàn)下降之前就出現(xiàn)海馬區(qū)代謝的下降。臨床結(jié)合FDG-PET顯像可以提高診斷的準(zhǔn)確性，使AD診斷準(zhǔn)確率提高至84%，臨床診斷AD結(jié)合FDG-PET顯像陰性病理診斷為AD的可能性是31%。

圖 1. AD 患者和認(rèn)知功能正常者中 [18F]FDG PET 成像表現(xiàn)

（二）分子顯像

圖 2.能夠采用 PET 進(jìn)行定量評(píng)估的 AD 病理生理學(xué)事件

如上圖，我們可以看出能夠采用 PET 進(jìn)行定量評(píng)估的 AD 病理生理學(xué)事件主要包括四件：淀粉樣蛋白沉積，Tau 蛋白、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙；根據(jù)示蹤劑的不同，AB淀粉樣物質(zhì)顯像及Tau蛋白顯像又可分為如下：

1、Aβ淀粉樣物質(zhì)顯像

  （1）匹茨堡化合物B(11C-PIB)，是由美國(guó)匹茲堡大學(xué)發(fā)現(xiàn)的一種硫黃素T的衍生物，能特異性地與β樣淀粉蛋白斑塊結(jié)合，但不與彌漫性斑塊或纖維原纏結(jié)結(jié)合。11C-PIB是目前使用最廣的AD老年斑的示蹤劑。研究表明PIB區(qū)分MCI和健康對(duì)照的敏感性為75%，F(xiàn)DG-PET為54%，二者合用準(zhǔn)確率為90%。對(duì)于AD,11C-PIB顯像在敏感性方面優(yōu)于FDG-PET 。但11C標(biāo)記半衰期較短，只有20 分鐘，一定程度上限制了其在檢查中的應(yīng)用。

（2）新近開(kāi)發(fā)的主要示蹤劑18F，具有較長(zhǎng)的半衰期，約為110分鐘，已經(jīng)用于臨床的有18F-Florbetapir(18F-AV-45，商品名Amyvid )、18F-Flutemetamol（商品名Vizamyl) 和 18F-Florbetaben（18F-AV-1，商品名Neuraceq）。該三種示蹤劑已經(jīng)先后于2012、2013和2014年獲得FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的β淀粉樣蛋白顯像。AD神經(jīng)影像協(xié)會(huì)對(duì)32例受試進(jìn)行11C-PIB和Florbetapir的PET顯像，發(fā)現(xiàn)二者效力相當(dāng)。其他研究顯示Florbetaben對(duì)于區(qū)分AD的敏感性80% ～100%，特異性為91%～90% 。Flutemetamol顯像在對(duì)AD、MCI和健康對(duì)照組，結(jié)果診斷AD的敏感性為 93%，特異性為93%。

如圖3.為AD患者¹¹C-PET的顯像，可見(jiàn)患者雙側(cè)顳葉（尤其左側(cè)）皮層、后扣帶回及頂葉皮層、雙側(cè)額葉皮層放射性攝取增加。

    病理顯示部分路易體癡呆患者腦內(nèi)也有少量Aβ沉積，且淀粉樣物質(zhì)的沉積方式可能與AD類似，主要是額、頂葉、顳葉皮層的交界區(qū)。此時(shí)臨床選擇增加針對(duì)單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的示蹤劑如：II型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F]AV-133有助于提高AD與DLB鑒別。 Aβ淀粉樣物質(zhì)顯像可以有效區(qū)分AD和額顳葉癡呆，尤其是在年輕患者中。

       需要注意的是Aβ顯像陰性表示很少或者沒(méi)有神經(jīng)炎性斑塊，標(biāo)志著AD導(dǎo)致的任何認(rèn)知損害的可能性很小；顯像陽(yáng)性表示檢測(cè)到中度到重度的斑塊。盡管AD患者常有大腦Aβ斑塊增多，但其他類型的癡呆患者如路易體癡呆及部分正常的老年人這種檢測(cè)也可能為陽(yáng)性，因此，顯像陽(yáng)性不一定能確診AD。同時(shí)不能預(yù)測(cè)AD相關(guān)的癡呆進(jìn)展，也不能監(jiān)測(cè)AD患者治療反應(yīng)情況。它不能代替用于評(píng)估認(rèn)知損害的其他診斷試驗(yàn)。

2、Tau蛋白顯像

    AD是最常見(jiàn)的Tau蛋白病變，其他Tau蛋白病還包括進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）、慢性創(chuàng)傷性腦病（CTE）以及各種額顳葉退行性變綜合征（FTLD）。Tau蛋白顯像可以幫助鑒別診斷AD與非AD所致Tau蛋白病變。

    Tau 蛋白顯像的標(biāo)志物有[18F]FDDNP、[11C]PBB3、[18F]T807、[18F]T808、喹啉衍生物:THK-523, THK-5105、 THK-5117以及熒光能量共振轉(zhuǎn)移(FRET)。

    其中[18F]FDDNP和 [11C]PBB3選擇性較低，對(duì)Aβ也有結(jié)合。苯并咪唑嘧啶衍生物：[18F]-T807 和[18F]-T808 對(duì)Tau具有選擇性好、穿透性佳的優(yōu)勢(shì)，PET掃描中保留的模式也與Braak等的假設(shè)相符。而目前新一代的Tau蛋白PET示蹤劑為18F標(biāo)記“THK”系列：喹啉衍生物([18F]THK-523,[18F]THK-5105 和[18F]THK-5117)，AD中對(duì)Tau的選擇性結(jié)合也明顯高于Aβ。在進(jìn)行了改善特異性的優(yōu)化后產(chǎn)生了第二代即[18F]-THK5105 、 [18F]-THK5117 與 Tau 的親和力約是Aβ的25倍。采用 AD 患者腦切片和 [11C]PIB 成像方法對(duì) THK-5105 進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估顯示，在 Tau 蛋白富集區(qū)，包括島葉、顳下回、顳中回、扣帶回、海馬 / 海馬旁回等存在 THK-5105 聚集的濃度，示蹤劑滯留的類型對(duì)應(yīng)已知的 Tau 蛋白病變的分布，而不是 Aβ沉積的區(qū)域或 [11C]PIB 滯留區(qū)域。

熒光能量共振轉(zhuǎn)移是以細(xì)胞為基礎(chǔ)的生物感受裝置，定量檢測(cè)熒光能量共振轉(zhuǎn)移來(lái)測(cè)量Tau聚集的能力。它基于Tau病理改變可通過(guò)解剖聯(lián)系來(lái)傳遞的假說(shuō)，Tau蛋白只有在病理狀態(tài)下聚集時(shí)才會(huì)出現(xiàn)FRET信號(hào)。不僅可以在活體內(nèi)無(wú)創(chuàng)顯示Tau蛋白病變，還可以用于臨床調(diào)節(jié)Tau蛋白藥物療效的評(píng)估。

3、Aβ與Tau的 PET顯像的對(duì)比

4、神經(jīng)炎癥的 PET 生物標(biāo)志物

小膠質(zhì)細(xì)胞激活成像

AD 與神經(jīng)炎癥過(guò)程相關(guān)，其關(guān)鍵性細(xì)胞事件是在神經(jīng)退行性變受累的區(qū)域出現(xiàn)激活小膠質(zhì)細(xì)胞的聚集。在散發(fā)性和家族性 AD 患者中，在疾病早期就出現(xiàn)顯著的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，激活小膠質(zhì)細(xì)胞顯著增加，伴有神經(jīng)炎性斑塊（含有纖維狀 Aβ）的形成。已有研究采用 TSPO（周圍性苯二氮卓類受體）的特異性配體[11C]PK11195 對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活進(jìn)行定量評(píng)估。在應(yīng)用 TSPO 配體方面，TSPO 基因外顯子 4 中一種常見(jiàn)的單核苷酸多態(tài)性（rs6971）的攜帶者中配體的親和力不一，這妨礙了TSPO 配體的進(jìn)一步臨床應(yīng)用。

5、神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)的 PET 生物標(biāo)志物

膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)成像

AD 患者腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）以及 AchE水平出現(xiàn)一致性的降低。采用放射性標(biāo)記的 Ach 類似物，比如 [11C]PMP 和 [11C]MP4A（兩者本身也是AchE 的底物）可用于檢測(cè) AchE 的體內(nèi)活性。兩者所進(jìn)行的PET 研究均顯示 AD 皮層活性降低，顳葉皮層出現(xiàn)降低的程度最明顯。已有研究顯示，在 AD 患者中，由 [11C]PMP 代表的 AChE 活性與執(zhí)行功能顯著相關(guān)。在MCI 患者中也顯示 AchE 活性降低，尤其是在那些隨后轉(zhuǎn)化成為 AD 的患者中，提示 AChE 活性可能是臨床前 AD的一個(gè)標(biāo)志物。

(三)、結(jié)論及展望

目前領(lǐng)域內(nèi)的研究仍主要集中于 Aβ沉積方面，然而越來(lái)越多的功能影像和分子 PET 成像的研究表明，AD 的臨床演化是由下游的過(guò)程所驅(qū)動(dòng)的，采用針對(duì)過(guò)磷酸化 Tau 蛋白、神經(jīng)炎癥以及相關(guān)的遞質(zhì)系統(tǒng)的示蹤劑研究，結(jié)果顯示，這些均與不同的認(rèn)知和臨床行為學(xué)指標(biāo)相關(guān)。基于近期生物標(biāo)志物研究基礎(chǔ)上，領(lǐng)域內(nèi)的研究轉(zhuǎn)向 AD 的早期診斷。治療上盡管尚沒(méi)有一種療法在 III 期研究中證實(shí)有效，但目前仍主要針對(duì)淀粉樣蛋白和 Tau 蛋白的治療進(jìn)行研究。