轉自《國際糖尿病》原標題:循證為先，防治糖尿病合并心血管疾病的關鍵
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臨床中，2型糖尿病（T2DM）常常合并心血管疾病（CVD），心血管疾病風險因素的控制和合并癥的管理是T2DM患者治療的重中之重。3月21日，在GLP-1學術前沿云峰會上，2019 ESC/EASD《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》工作組聯合主席，英國利茲大學的Peter J. Grant教授從糖尿病合并CVD的病理生理機制入手，回顧新型降糖藥物心血管結局研究（CVOT）證據、概覽國際主要權威指南推薦，詳細闡述并充分肯定了以利拉魯肽為代表的GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）在糖尿病和CVD防治中的關鍵作用。
Peter J. Grant教授 英國利茲大學
剖析本質：揭秘T2DM合并CVD之原因
隨著人們對T2DM認識的不斷深入，T2DM防治理念也在不斷發生著變革，其管理從單純的血糖控制逐漸向多因素干預發生轉變。
早在糖尿病前期，患者就已經存在胰島素抵抗，大血管并發癥的發病過程就已經被啟動[1]。作為一種炎性動脈粥樣硬化血栓形成綜合征，胰島素抵抗可通過高血壓、高胰島素血癥、激活促凝機制等多個環節增加CVD發生風險。對行動脈粥樣硬化斑塊旋切術標本的研究發現，與非糖尿病患者相比，T2DM患者動脈粥樣硬化斑塊中脂質面積更大、巨噬細胞浸潤更多，且常存在更多血栓[2]。隨著研究證據積累和認識的逐漸深入，目前認為胰島素抵抗、炎癥、高血糖、高血壓、血脂紊亂等多重危險因素共存是T2DM患者發生CVD的重要機制（圖1）[3,4]。
圖1. T2DM患者CV風險增加的主要原因
精研對策：GLP-RA助力T2DM患者CVD防治之路
對于T2DM患者而言，如何才能有效降低心血管不良事件風險？從UDGP研究結果來看，單純依靠血糖控制希望是非常渺茫的。與飲食控制相比，無論是胰島素還是其他降糖藥物均未能更有效地預防CV并發癥[5]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者采用傳統治療方法的預后均更差，殘余CV風險仍然存在。Steno-2研究顯示，與標準治療相比，多重危險因素綜合管理可顯著改善T2DM患者的CV結局[6]。因此，我們亟需探尋降低T2DM患者CV風險的新方法、新手段。基于近年來開展的多項新型降糖藥物大型CVOT結果，GLP-1RA逐漸走進人們的視野，成為T2DM患者CVD防治的重要有生力量。
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新希望：腸促胰素藥物GLP-1RA開啟T2DM治療新篇章
早在上世紀80年代末，人們就發現腸促胰素效應。經過深入研究發現，小腸L細胞釋放的肽類激素GLP-1可直接作用于胰腺、大腦、胃腸道產生促進胰島素分泌、減少胰高糖素分泌、促進β增殖、減少β細胞凋亡、抑制食欲、增加胃排空等作用，繼而產生降糖、減重、調脂、降壓等效果[7-9]。基于腸促胰素效應研發的代表藥物GLP-1RA為T2DM治療提供了新的解決方案，有望突破CVD防治的瓶頸。
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看證據：CVOT有實錘，GLP-1RA CV獲益顯著
近年來先后完成的多項GLP-1RA相關CVOT研究如ELIXA、LEADER、EXSCEL、SUSTAIN-6、PIONEER 6、REWIND等結果顯示，GLP-1RA可為T2DM患者帶來CV結局獲益[10-16]。縱覽上述多項CVOT結果可見，不同的GLP-1RA的CV獲益有所差異。值得強調的是，利拉魯肽是目前唯一可以同時顯著降低3點MACE、 心血管死亡風險及全因死亡風險的GLP-1RA。
LEADER研究顯示，與安慰劑相比，在標準治療基礎上利拉魯肽可使3點MACE發生風險降低13%（HR=0.87，95%CI：0.78~0.97，有效性檢驗P=0.01），可顯著降低心肌梗死發生風險（HR=0.86，95%CI：0.73~1.00；P=0.046），可顯著減少心血管死亡（HR=0.78，95%CI：0.66~0.93；P=0.007）及全因死亡風險（HR=0.85，95%CI：0.74~0.97；P=0.02）（圖2）[11]。
圖2. 利拉魯肽顯著降低T2DM患者3點MACE和全因死亡風險
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析機制：GLP-1RA（如利拉魯肽）改善多重CV危險因素，效果顯著
一方面，利拉魯肽可通過降糖、減重、降壓、降脂（小幅但顯著降低LDL-C 、TC、TG，并增加HDL-C）改善多種CV危險因素[11]。另一方面利拉魯肽還可通過特殊機制如降低炎性因子水平、改善氧化應激及增加膠原蛋白含量，增加斑塊穩定性[17]。
指南推薦：GLP-RA成為T2DM患者CVD防治的關鍵藥物
權威指南是指導臨床實踐的指南針，循證證據是指南更新的重要依據。鑒于最近CVOT證據顯示GLP-1RA等新型降糖藥物具有CV獲益以及腎臟保護作用，各大國際臨床指南及共識針對糖尿病、心血管疾病/心衰及糖尿病腎病的防治進行了相應的更新，用于指導臨床實踐。這些循證指南的制定及實施無疑為T2DM患者CV并發癥防治、改善疾病預后指明了方向。
縱覽這些指南/共識可見，GLP-1RA的CV獲益被日漸認可，在糖尿病患者CVD防治中的應用地位不斷夯實。其中，近期發布的2020 ADA指南明確推薦對于確診動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）及ASCVD高風險T2DM患者，優先推薦使用有明確CV獲益的GLP-1RA（如利拉魯肽），強調其使用不再受HbA1c基線或達標情況的限制[18]。2019 ADA-EASD 共識報告也推薦已證實CV益處的降糖藥GLP-1RA（如利拉魯肽）作為二甲雙胍之后的優選聯合方案，且不需考慮個體化HbA1c目標）[19]。
2019 ACC/AHA心血管疾病預防指南建議，可以考慮使用已證實CV獲益的GLP-1RA用于T2DM治療和CVD一級預防。若T2DM患者經生活方式干預及二甲雙胍治療后血糖控制仍不達標，且合并其他CV危險因素，可以考慮加用 GLP-1 RA（如利拉魯肽）等藥物以加強血糖控制并減少CVD風險[20]。
2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南推薦GLP-RA（如利拉魯肽等）用于T2DM合并CVD或具有極高/高CV風險的患者以減少CV事件（IA推薦）；同時，單獨推薦已證實具有CV獲益的GLP-1RA（如利拉魯肽）用于T2DM合并CVD或極高/高CV風險的患者，以減少死亡的風險（IB推薦）[21]。值得關注的是，該指南更是領先一步， 推薦GLP-1RA作為T2DM合并ASCVD或高/極高危CVD風險的新診斷初治患者的一線治療方案[21]。
結語
糖尿病合并心血管疾病以多種異常動脈粥樣硬化機制為特征，危害十分嚴重。以GLP-1RA為代表的新型降糖藥物可改善血糖，體重，血壓，脂質和炎癥過程，從多角度、多環節干預糖尿病患者心血管疾病發生及發展過程。大型CVOT研究結果顯示，多種GLP-1RA可有效降低心血管不良事件風險。因此多部權威國際指南/共識推薦GLP-1RA用于T2DM患者CVD的一級和二級預防。利拉魯肽作為唯一兼具降低心血管死亡和全因死亡風險的GLP-1RA更是優勢明顯，有望在未來T2DM患者的心血管疾病治療中發揮關鍵作用。
參考文獻略
