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文章來源：河南醫(yī)學(xué)研究2018年2月第27卷第4期
作 者：孫根 朱紅燦 祝清勇
帕金森病(parkinson’s disease，PD)是一種常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，嚴重影響患者的生活?PD的病理特點主要是α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-syn)異常聚集形成路易小體(lewy bodies，LBs)?但近年來病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腸道神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)的α-syn聚集可早于PD的發(fā)病[1]，同時臨床研究發(fā)現(xiàn)PD胃腸道癥狀往往早于運動癥狀的出現(xiàn)[2]?國外研究顯示腸道菌群失調(diào)可能引起腸道炎癥反應(yīng)[3]，促進多種炎癥因子的釋放，使α-syn發(fā)生錯誤折疊[4]?故有學(xué)者認為PD的早期發(fā)病可能起源于腸道[5]?本文就腸道菌群和帕金森病之間的關(guān)系進行綜述，探討腸道菌群改變與PD發(fā)病的因果關(guān)系及作用機制，為PD的早期診療提供新的作用靶點和思路?
1 腸道菌群
微生物群落主要包括生活在消化道中的全部細菌?病毒?真菌和其他微生物等，腸道中的微生物總重約1.4kg，相當(dāng)于成人大腦的重量，其細胞數(shù)量是人類身體細胞數(shù)量的10倍，其基因是人類基因組的100倍以上[6]?腸道菌群結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，主要包括厚壁菌?擬桿菌?放線菌?變形桿菌4種，不僅有助于食物的能量收獲，對維持人體代謝?免疫?內(nèi)分泌等生理功能也有深刻影響，對人類生命至關(guān)重要?正常情況下，不同時期腸道菌群的數(shù)量和種類處于相對平衡的狀態(tài)，故當(dāng)腸道菌群失調(diào)時，機體會發(fā)生一系列變化[7]?最近國外諸多動物實驗和臨床研究均證實腸道菌群與帕金森病?抑郁癥和焦慮癥等疾病密切相關(guān)[8]?
2 帕金森病
PD又稱震顫麻痹，臨床特征包括靜止性震顫?肌強直?運動遲緩和姿勢步態(tài)異常等典型運動癥狀和嗅覺障礙?胃腸道癥狀?情感障礙?認知障礙和睡眠障礙等非運動癥狀，其中胃腸道癥狀是PD患者中最常見的非運動癥狀之一，嚴重影響患者的日常生活[9]?大量的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)許多PD患者在得到診斷之前都曾飽受胃腸道疾病的困擾?典型的病理特征是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和神經(jīng)元包漿內(nèi)α-syn形成嗜酸性包涵體即LBs[10]?
α-syn是一種廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元蛋白，分子量為19kDa，由140個氨基酸殘基組成?α-syn的功能尚未完全清楚，學(xué)者推測可能與突觸可塑性和多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞有關(guān)?在生理條件下，α-syn可以維護突觸的功能，參與調(diào)節(jié)黑質(zhì)多巴胺的生物合成[11]?同時，α-syn對細胞有保護功能，如對抗異常蛋白聚集并促進其降解，幫助細胞對抗氧化應(yīng)激和熱應(yīng)激損傷等[12]?
3 腸道菌群與帕金森病
3.1 PD發(fā)病始自腸道 LBs是PD的診斷特征，主要由α-syn異常堆積形成，然而變性的α-syn是如何產(chǎn)生的，又是在何處產(chǎn)生?針對這一疑問，Braak[13]通過對110例α-syn陽性患者標本結(jié)合其臨床癥狀的研究，提出“Braak”假說:PD的病變始于迷走神經(jīng)背核，然后上行至中腦和大腦皮質(zhì)易感區(qū)域，經(jīng)由腦干向上進展?但是該假說并沒有明確PD的發(fā)病起始部位是否為迷走神經(jīng)背核?隨后Braak又提出“dual-hit”假說[14]，該假說認為某些毒素或病原體造成ENS的損傷，這種損傷通過迷走神經(jīng)，進入腦干向上發(fā)展，提示ENS可能是α-syn聚集的首發(fā)部位?有研究者[15]使用免疫組織化學(xué)連同注射示蹤劑的方法來分別測定肌間神經(jīng)叢和迷走神經(jīng)末端內(nèi)α-syn的表達，推斷出PD病原體或毒素可能從ENS逆向轉(zhuǎn)運至中樞神經(jīng)系統(tǒng)?另有一項研究[16]發(fā)現(xiàn)早期PD患者結(jié)腸內(nèi)存在α-syn結(jié)構(gòu)，并通過對α-syn進行免疫染色進一步發(fā)現(xiàn)，在其臨床確診前α-syn已沉積2~5a?以上臨床病理學(xué)研究均支持Braak的觀點?
2015年Svensson等[17]進行的一項研究再次為“Braak”假說提供了新的證據(jù)，研究者調(diào)查了15000例接受了胃部迷走神經(jīng)切斷術(shù)治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)全截面迷走神經(jīng)切斷術(shù)治療的患者都得以避免發(fā)生PD，經(jīng)過20a的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)這部分人群發(fā)生PD的風(fēng)險降低了50%，從而得出全截面迷走神經(jīng)切斷術(shù)與隨后PD風(fēng)險降低相關(guān)，而超選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)對其影響較小?因此，Svensson等[17]提出了“PD的發(fā)病可能始于腸道，并通過迷走神經(jīng)傳播到大腦”的假說?
3.2 腸道菌群是PD的潛在致病因素 近期Forsyth和Keshavarzian等[18-19]的研究表明，可能是腸道菌群而并非某些病原體或環(huán)境毒素造成ENS的損傷，引起PD在腸道中起病?腸道中的細菌及其產(chǎn)生的炎性細菌產(chǎn)物(例如脂多糖)通過增加腸道的通透性和細菌易位，引起胃腸道的局部及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而引發(fā)ENS中的α-syn積累[18，20-21]?同時小腸細菌過度生長也可能會引起腸道通透性改變，并導(dǎo)致細菌易位增加，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)[22]?另外，腸源性脂多糖可以引起血腦屏障的破壞，從而促進由上述環(huán)境因素觸發(fā)的黑質(zhì)神經(jīng)炎癥反應(yīng)和損傷[23-24]?Devos等[25]從PD患者的結(jié)腸活檢組織中發(fā)現(xiàn)促炎細胞因子(如TNF-α，IFN-γ，IL-6和IL-1β)水平的表達增加以及腸道神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化，這一病理學(xué)證據(jù)支持以上假設(shè)?
因此可以推斷出PD的發(fā)病機制可能是由腸道菌群誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)引起或加劇的，這些炎癥反應(yīng)可以促進腸道和腦中的α-syn錯誤折疊和聚集或者通過增加的氧化應(yīng)激反應(yīng)(由于促炎細菌的增加)引起α-syn的細胞-細胞間轉(zhuǎn)移，促使多巴胺神經(jīng)元缺失，最終造成多巴胺(dopamine，DA)含量減少?雖然目前不能確定腸道菌群的變化與PD發(fā)病機制的因果關(guān)系，然而，通過脂多糖介導(dǎo)的機制，通過延長炎癥級聯(lián)反應(yīng)和大腦的氧化損傷，可以確定腸道菌群及其炎性產(chǎn)物在多巴胺神經(jīng)元丟失中起重要作用[26]?
由于紋狀體和DA參與運動?情緒和認知等PD的各種活動，國外研究者用無菌小鼠或大鼠(germ-free/gnotobiotic animals，GF)的動物模型進行實驗，進一步推斷出腸道菌群可能通過影響紋狀體和DA兩個方面來參與PD的發(fā)病[27]?他們通過與對照組相比，發(fā)現(xiàn)GF小鼠紋狀體?腦干和內(nèi)側(cè)前額葉皮層中DA的轉(zhuǎn)換率降低;紋狀體的突觸可塑性和紋狀體基因表達降低;DA受體基因表達在海馬中顯著升高，而在紋狀體和伏隔核中降低[28]?GF小鼠的腦酪氨酸(DA前體)水平降低[29]，小膠質(zhì)細胞活化減少，形成α-syn包涵體和運動缺陷[30]?與對照大鼠相比，GF大鼠在紋狀體?海馬和額葉皮層中的DA更新率降低[31]?
3.3 腸道菌群失調(diào)影響PD的進展 Scheperjans等[32]對72例PD患者及健康對照組的糞便樣本用焦磷酸測序法，對其細菌16S核糖體RNA基因的V1~V3區(qū)進行測序，發(fā)現(xiàn)PD患者糞便中的普雷沃氏菌屬的豐度較正常對照組平均減少了77.6%?同時發(fā)現(xiàn)相關(guān)的腸桿菌科與姿勢不穩(wěn)和步態(tài)困難的嚴重程度相關(guān)?腸桿菌豐度在姿勢不穩(wěn)和步態(tài)困難為主型的患者中高于以震顫為主型的患者?該研究結(jié)果表明腸道微生物在PD患者中發(fā)生改變，且與運動表型有關(guān)?
Nielsen等[33]認為胃腸道感染會加快PD的發(fā)展，慢性幽門螺桿菌(helicobacter pylori，HP)感染和胃炎會加快PD的發(fā)展，且這些病變與PD的運動癥狀相關(guān)，而給PD患者服用根除HP的抗生素藥物則可以顯著改善其臨床癥狀?Okushin等[34]通過對102名PD患者進行C13呼氣試驗確定其是否感染HP，然后評估患者的運動癥狀，結(jié)果表明感染HP組運動癥狀較未感染HP組嚴重?以上研究均證明HP影響PD患者的病程發(fā)展，且與運動癥狀的嚴重度呈正相關(guān)?
2017年有研究者[35]為探究腸道生態(tài)失調(diào)是否與PD的進展相關(guān)，觀察36例PD患者腸道微生物群在2a內(nèi)的變化，最終得出:PD進展過程中腸道細菌總數(shù)減少;相關(guān)性分析證實:觀察的當(dāng)年，雙歧桿菌和脆弱類桿菌的低計數(shù)與2a內(nèi)UPDRS I評分惡化相關(guān);同時，脆弱類桿菌的低計數(shù)與2a內(nèi)PD患者主動性的減弱有關(guān)?此外，第2年雙歧桿菌的低計數(shù)與2a內(nèi)PD患者幻覺和妄想的惡化有關(guān)?
4 潛在治療方案
Daubner等[29]通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)表達PD特征基因的實驗小鼠的腸道微生物越來越少時，其運動異常的趨勢越顯著降低?另一方面，短鏈脂肪酸會誘導(dǎo)小神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化和α-突觸核蛋白的聚集以及運動特征的發(fā)生，而具有廣譜抗菌作用的抗生素米諾環(huán)素可改善這些變化?如果α-突觸核蛋白過度表達的小鼠被同時給予從PD患者體內(nèi)移植的人源化微生物群和從健康受試者體內(nèi)移植的微生物群，發(fā)現(xiàn)實驗組小鼠身體損害更嚴重?這些發(fā)現(xiàn)確定了幾種潛在的治療PD方法，包括使用短鏈脂肪酸拮抗劑?抗生素和微生物移植，但這些治療方案是否可行仍需時間去驗證?
5 小結(jié)及展望
綜上所述，PD患者體內(nèi)菌群異常，腸道菌群改變與PD的發(fā)生和發(fā)展相互影響，腸道菌群可能通過引起或加劇炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進體內(nèi)多種促炎因子的釋放，使α-syn發(fā)生錯誤折疊，引起多巴胺神經(jīng)元破壞或死亡，紋狀體內(nèi)多巴胺含量減少?因此從腸道菌群著手，關(guān)注ENS的生物標志物，將有助于進一步明確腸道菌群的變化和PD發(fā)病的因果關(guān)系，同時調(diào)節(jié)腸道菌群將可能成為今后治療PD的可行治療策略之一?
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