從上個世紀30年代法國科學家La Barre J首次對“腸促胰素”進行定義到首個人源性GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）利拉魯肽的問世，歷經(jīng)近70年的研發(fā)歷程。然而，利拉魯肽上市僅十余年，即見證了糖尿病治療理念的巨大變遷。在中國，2011年利拉魯肽上市后的十年循證歷程，同樣助力我國2型糖尿病（T2DM）管理理念的不斷發(fā)展和完善！本刊將以系列報道、專家采訪等形式匯集利拉魯肽十年循證，展示其在指南中從最初的三聯(lián)治療用藥、二聯(lián)用藥一路提升到最新CDS指南合并心血管疾病或心血管風險T2DM患者優(yōu)先推薦的歷程，同時展望未來，探討利拉魯肽如何更好地助力中國T2DM患者的管理。本期作為系列報道的開局，小編將帶領讀者整體了解利拉魯肽中國十年的重要歷程，詳盡梳理及未來展望，每月10日敬請期待。上市研究詮釋“智能降糖”，推動其進入CDS指南推薦
2011年由楊文英教授領導的在中國口服降糖藥物治療血糖控制不佳的T2DM患者中進行的3期臨床研究公布結果[1]。本研究比較了利拉魯肽0.6mg、1.2mg及1.8mg每日一次聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲4mg每日一次聯(lián)合二甲雙胍的療效和安全性。結果顯示經(jīng)過16周治療，利拉魯肽1.2mg、1.8mg降低HbA1c、空腹血糖非劣于格列美脲，利拉魯肽1.8mg每日一次降低餐后血糖顯著優(yōu)于格列美脲。同時，利拉魯肽各組低血糖發(fā)生率均極低，體現(xiàn)了“智能降糖”的特點。利拉魯肽治療顯著減輕患者體重，1.8mg利拉魯肽治療16周使患者平均減重2.44kg，且減重作用與基線體重指數(shù)（BMI）無關。此項研究首次在中國患者中觀察了利拉魯肽的療效及安全性，基于此，利拉魯肽在中國成功上市，并且相比2010年指南[2]，2013年CDS指南[31]將GLP-1RA從三聯(lián)備選方案提升至三聯(lián)方案。圖1. 中國上市研究顯示利拉魯肽智能降糖，低血糖風險低
上市后新證據(jù)，躍居T2DM管理二聯(lián)用藥
2016年解放軍總醫(yī)院母義明教授公布了一項利拉魯肽與DPP-4抑制劑西格列汀對比的只在中國人群中進行的研究（LIRA-DPP-4 CHINA）結果[4]。本研究入組了二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者，隨機聯(lián)合利拉魯肽1.8mg每日一次或西格列汀100mg每日一次治療。觀察26周后，利拉魯肽降低HbA1c、空腹血糖及7點自測血糖顯著優(yōu)于西格列汀（圖2），兩組低血糖發(fā)生率均極低；利拉魯肽降低體重、BMI及腰圍顯著優(yōu)于西格列汀，治療26周利拉魯肽1.8mg使中國T2DM患者平均體重減輕3.17kg。LIRA-DPP-4 CHINA研究結果顯示利拉魯肽的療效優(yōu)于指南推薦的二線用藥西格列汀，所以2017年CDS指南[5]將GLP-1RA提升至二甲雙胍之后的用藥推薦，同時利拉魯肽的體重、腰圍等獲益被中國2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識[6]推薦為重要的管理藥物。圖2. LIRA-DPP-4 CHINA研究顯示利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于西格列汀
CVOT心獲益，T2DM管理指南邁向關注心血管風險的新方向
2016年利拉魯肽全球范圍內進行，包含中國患者在內的心血管結局研究（CVOT）LEADER研究在76屆美國糖尿病協(xié)會(ADA)科學年會正式公布結果，研究結果同時在《新英格蘭醫(yī)學雜志》(NEJM)上在線發(fā)表。利拉魯肽是第一個經(jīng)CVOT證實具有心血管獲益的GLP-1RA。LEADER研究[7]是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、長期隨訪的3b期臨床研究，入組了32個國家（包括中國）的9340例T2DM伴心血管高風險患者。在標準治療（指南推薦的降糖、降壓、降脂及抗血小板等措施）基礎上隨機接受利拉魯肽（最高1.8 mg每日1次，n=4668）和安慰劑（n=4672）治療。經(jīng)過中位3.8年的隨訪，結果顯示，相比安慰劑利拉魯肽可以顯著降低主要心血管不良事件發(fā)生風險（MACE：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的復合終點）13%（HR=0.87，95%CI：0.78~0.97)，降低心血管死亡風險22%（HR=0.78，95% CI：0.66~0.93），（見圖3，圖4）降低全因死亡風險15%（HR=0.85，95%CI：0.74~0.97）。基于LEADER研究的結果，利拉魯肽治療顯著降低主要心血管不良事件及微血管事件風險更新入中國說明書。2020年4月，國家藥品監(jiān)督管理局批準了利拉魯肽心血管適應證，用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風險。圖3. LEADER研究顯示利拉魯肽顯著降低主要心血管不良事件風險13%
圖4. LEADER研究顯示利拉魯肽顯著降低心血管死亡風險22%
由于LEADER研究等結果觀察到心血管獲益，2017年CDS指南強調了T2DM患者應關注心血管風險因素管理，積極預防心血管疾病發(fā)生，同時，中華醫(yī)學會糖尿病學分會組織專家編寫了《T2DM合并ASCVD患者降糖藥物應用專家共識》[8]，建議T2DM患者每年至少評估一次心血管病變危險因素，T2DM合并心血管疾病的患者應進行綜合管理，應優(yōu)先考慮使用具有心血管獲益的降糖藥物進行治療。2020年中國《GLP-1RA臨床應用專家指導意見》[9]亦正式發(fā)布，對于具有心血管獲益的利拉魯肽給予了明確推薦：在有心血管疾病的T2DM患者中優(yōu)先選擇具有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物如利拉魯肽。最新2020版CDS2型糖尿病診療指南[10]與時俱進，開啟了糖心腎共管治療新篇章，對于合并ASCVD或有高危因素的T2DM患者，在二甲雙胍的基礎上優(yōu)先選擇具有心血管獲益的降糖藥物，如GLP-1RA。2011年，作為第一個一天注射一次的GLP-1受體激動劑，利拉魯肽在中國上市，這是一個具有劃時代意義的藥物，這十年來，我們有幸參與了利拉魯肽不斷完善的循證之路，也見證了利拉魯肽為代表的GLP-1RA類藥物給整個糖尿病治療領域帶來的重大影響。
從楊文英教授領導的首個中國臨床研究，我們認識了利拉魯肽良好的降糖療效兼具低血糖風險低和減重的優(yōu)點，在多種降糖藥物降糖同時帶來低血糖高風險和體重增加的背景下，提供了新的治療方法。后來，有幸參加了利拉魯肽與DPP-4抑制劑對照的LIRA-DPP-4 CHINA研究，這項在中國人群的研究進一步觀察到了利拉魯肽對比同為腸促胰素類藥物DPP-4抑制劑的優(yōu)勢，從而指南將其推薦為二甲雙胍之后的二線治療藥物。近年來隨著大型心血管結局研究LEADER研究結果的公布，利拉魯肽成為了第一個可以降低高危T2DM患者心血管風險、心血管死亡和全因死亡的GLP-1受體激動劑。基于此項研究，利拉魯肽的心血管適應證在中國獲批，同時利拉魯肽得到了各大指南的推薦，對心血管風險的評估也提上了糖尿病管理的重要日程。我國最新的糖尿病管理指南也將利拉魯肽等具有心血管獲益的降糖藥物的推薦進一步提升——不論HbA1c控制如何，合并ASCVD或高危因素的T2DM患者均推薦聯(lián)合應用。
以利拉魯肽為代表的GLP-1RA類藥物改變了糖尿病治療的傳統(tǒng)路徑，同時作為內分泌科醫(yī)生，我們應積極關注糖尿病患者的心血管風險管理及患者的遠期獲益，盡早起始利拉魯肽等具有心血管獲益的降糖藥物，更好地改善糖尿病患者的預后和生活質量。未來，期待利拉魯肽能在臨床得到更多的應用，使更多患者獲益。
1.W Yang, et al. Diabetes Obes Metab.2011;13(1):81-8.
2.中國2型糖尿病防治指南:?2010年版[M].北京大學醫(yī)學出版社,?2011.
3.中國2型糖尿病防治指南(2013版)[J].中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-496.
4.Zang L., et al. Diabetes Obes Metab.?2016;18(8):803-11.
5.中國2型糖尿病防治指南(2017版) [J].中華糖尿病雜志.2018,10(1):4-67.
6.中國2型糖尿病合并肥胖管理專家共識(2016版).中華內分泌代謝雜志.2016;32(8):623-627
7.Marso SP, et.al. Am Heart J. 2013;166:823-830.e5
8.洪天配,等. 中國糖尿病雜志. 2017; 25 (6): 481-492.
9.紀立農(nóng),等. 中國糖尿病雜志 2018. 26(5):353-361.
10.中國2型糖尿病防治指南(2020版)診療路徑
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