尚方慧診
北京上海就醫：國內排名前十綜合醫院和排名前三腫瘤專科醫院一站式就醫服務（專家門診掛號預約到治療陪護等），基因檢測及解讀等。日本美國就醫：日本美國專家會診/日本美國質子重離子治療，抗癌藥物治療等。專家咨詢會診：資深腫瘤專家多學科MDT會診，專家第二意見咨詢。
前 言
腫瘤患者以及腫瘤治療的特殊性可能導致多種因素疊加，增加藥物性肝損傷的風險。而我國肝炎高發、患者廣泛使用造成肝損傷的中藥和保健品、以及一些腫瘤患者自行使用自購藥品沒有醫生監控等情況，都使得藥物性肝損傷情況更為嚴峻。
但腫瘤靶向藥物的肝損傷常常被低估（例如易瑞沙真實世界中約40%的患者會出現藥物性肝損傷）。除藥物臨床試驗本身的限制導致肝毒性不能反應真實患者的情況之外，藥廠、微信/微博、醫生都向患者灌輸“靶向藥物/免疫藥物副作用少、副作用輕”的概念，使得患者和家屬對藥物性肝損傷缺乏預期和了解。且很多潛在性肝損傷往往沒有癥狀，只有通過有意識的、規范的監測肝功能才有可能及時發現肝損傷。而目前各醫院不同醫生腫瘤診治水平參差不齊，臨床對藥物性肝損傷的重視程度也不同，這都造成藥物性肝損傷在診治上的困難。
因藥物性肝損傷引起的急性肝衰竭中，抗腫瘤藥物位居第2位，占11.9%，這也是患者因非腫瘤原因死亡的原因之一。提前了解并合理應對腫瘤靶向藥物的藥物性肝損傷，能提升患者的生存機會和生活質量。
服用靶向藥物導致藥物性肝損傷的Z女士
Z女士，晚期骨轉移肺腺癌患者，伴隨EGFR基因突變。在開始靶向藥物治療后，出現了藥物性肝損傷，其相關病史經過大致如下：
2018年6月底服用靶向藥物易瑞沙。
2018年8月中下旬轉氨酶升高（ALT：183.6 U/L；AST74.7 U/L）。接受保肝治療。
此后轉氨酶一直高于正常值，期間暫停靶向藥物進行保肝治療，轉氨酶指標下降。但一旦恢復用藥，則轉氨酶指標又上升。
期間影像檢查和腫瘤標志物指標都未見明確腫瘤復發征象。
家屬咨詢了多位國內經驗豐富的主攻肺癌治療的腫瘤醫生，得到的意見是要么換藥（其他靶向EGFR突變的藥物），要么停藥保肝；至于保肝治療，都是常規手段，沒有更好的辦法了。但這兩種意見都使得家屬左右為難：繼續服用目前靶向藥物則擔心患者的肝功能受損加重；間歇性停藥保肝又擔心對腫瘤的控制問題；換藥也是一個選擇，但是也存在很大的不確定性—其他EGFR藥物對腫瘤的控制如何、肝損傷情況如何、以及耐藥的情況等等都是不明確的。
在疑似肺癌剛剛做出診斷時，Z女士就接受過我們提供的肺癌專家多學科會診。在出現上述情況家屬無法抉擇的時候，家屬又委托我們咨詢日本醫生的意見：Z女士目前情況，到底該怎么辦？
我們在翻譯整理Z女士完整的病史資料后，協助Z女士獲得了日本癌研有明病院呼吸器內科部長（主攻肺癌等胸部腫瘤內科治療的科室主任）西尾 誠人醫生的第二意見。在仔細評估Z女士病史和影像資料后，西尾 誠人醫生給出了第二意見，關鍵的建議如下:
轉氨酶ALT值總體呈現下降趨勢，目前不建議更換靶向藥物。
當轉氨酶AST·ALT持續大于150U/L的時候，建議停藥，并考慮換藥。
當需要換藥的時候可以選擇以下三種：erlotinib/厄洛替尼、afatinib/阿法替尼、osmertinib/奧西替尼。這三種藥物肝損傷的副作用都不算大，但肝損傷的情況也和患者個人的體質等情況有關。有些人用Gefitinib/易瑞沙的時候肝損傷小，但用了上面這三種藥肝損傷反而嚴重。
除了家屬，想必患者/家屬也有一系列的問題：靶向藥物導致的肝損傷到底是怎么回事？肝損傷到底該如何評估、如何應對和處理？為什么國內的醫生未能給出向日本醫生一樣明確的意見？……本文將詳細講述腫瘤患者的藥物性肝損傷，并在文中回復上述問題。
特別申明：每個腫瘤患者的情況都各不相同，包括腫瘤控制和肝損傷的情況，具體診療方案請咨詢有經驗的腫瘤醫生。即使是病情“相似”的EGFR突變肺癌患者，也請勿對號入座，我們不對患者/家屬因自行對號入座造成的任何后果承擔直接或間接的責任。
肝臟具有超過500種功能
藥物性肝損傷，嚴重的話，可能致死，可能超出了普通人的認知。因此我們有必要簡單講講肝臟的功能。肝臟具有超過500種以上的功能，肝臟不同程度的損傷都會相應的影響這些功能。
肝臟調節血液中的大部分化學物質，并排出膽汁品。這有助于將廢物從肝臟中帶走。經過胃和腸的所有血液都流向肝臟。肝臟處理這些血液，分解、平衡并產生營養物質，還將藥物代謝成具有治療活性或無毒的形式。已經確認肝臟具有超過500種重要功能。一些常見的功能包括：
產生膽汁，幫助消化過程中帶走廢物并分解小腸中的脂肪。
為血漿生產某些蛋白質。
產生膽固醇和特殊蛋白質，幫助攜帶脂肪。
將多余的葡萄糖轉化為糖原儲存（糖原以后可轉化為葡萄糖作為能量），并根據需要平衡葡萄糖水平。
調節血液中氨基酸的水平，氨基酸是蛋白質的組成部分。
利用鐵加工血紅蛋白（肝臟儲存鐵）。
將有毒氨轉化為尿素（尿素是蛋白質代謝的最終產物，通過尿液排出）。
清除血液中的毒品和其他有毒物質。
調節凝血。
通過制造免疫因子和清除血液中的細菌來抵抗感染。
清除膽紅素（通過清除衰老的紅細胞）。如果膽紅素積聚，皮膚和眼睛就會變黃。
藥物性肝損傷及其危害
藥物性肝損傷常用DILI（Drug-induced liver damage）這一縮寫，有時也用肝毒性（Hepatotoxicity）來描述（藥物或其他非傳染性因素引起的肝損傷稱為肝毒性）。肝毒性意味著化學性肝損傷。藥物性肝損傷是引起急性和慢性肝病的原因之一。引起肝損傷的化學物質叫做肝毒素。
超過900種藥物與肝損傷有關（見LiverTox網站）。藥物性肝損傷的嚴重程度可能差別很大，從血清酶（轉氨酶等）水平的輕微、短暫和無癥狀的升高到導致死亡的急性肝衰竭或需要肝移植的急劇升高。研究藥物性肝損傷的主要學者海曼齊默曼（海氏定律以他命名），對116例因藥物接觸導致肝細胞損傷和黃疸的患者的分析中發現，76%的患者要么需要肝移植，要么死亡。其他研究報告的死亡率較低，但仍然不可忽視，死亡率為10%。
據世界衛生組織（WHO）統計，藥物性肝損傷是全球肝病死亡原因的第五位；因藥物性肝損傷引起的急性肝衰竭中，抗腫瘤藥物位居第2位，占11.9%，這也是患者因非腫瘤原因死亡的原因之一（其他非腫瘤致死原因包括治療過程中引起的感染、肝腎功能衰竭等）。減少非腫瘤原因導致的死亡，能延長腫瘤患者的生存機會。因此藥物性肝損傷是腫瘤治療過程中不可忽視的問題。
腫瘤人群以及腫瘤治療的特性使得藥物性肝損傷具有獨特的疊加效應，但是在靶向藥物和免疫治療藥物興起的年代，藥廠、微信公眾號/微博、醫生都向腫瘤患者和家屬灌輸“靶向藥物、免疫治療藥物副作用少、副作用輕”的概念，使得患者和家屬往往缺乏對藥物性肝損傷的認知和預期。
不同藥物的肝損傷差異很大，同一種藥物不同患者之間的藥物性肝損傷差異性也很大。而目前各醫院不同醫生腫瘤診治水平參差不齊，臨床對DILI的重視程度也不同，這都造成藥物性肝損傷在診治上的困難。
藥物性肝損傷的機制
雖然身體中幾乎所有的組織都有一些代謝化學物質的能力，但肝細胞中內質網是內源性化學物質（如膽固醇、類固醇激素、脂肪酸、蛋白質）和外源性物質（如藥物、酒精）的主要“代謝交換所”。肝臟的化學物質的清除和轉化功能使其易受藥物損傷。
大多數藥物是脂溶性的，這意味著它們很難通過尿液排瀉。肝臟內一些酶的作用是分解這些物質并將其轉化為水溶性形式，然后通過膽汁和/或尿液排出體外。
肝細胞包含數個作為藥物代謝主要部位的亞細胞器。此外，還有幾十種肝酶參與了一系列復雜的過程，最終導致藥物（和其他肝毒素）分解。許多化學物質也會破壞線粒體（細胞內一種產生能量的細胞器），它的功能障礙會釋放過量的氧化劑，進而損傷肝細胞。
肝臟能將一些藥物轉化為親水性化合物，并用膽汁和尿液將它們排出體外。細胞色素P450包含一組大約30種酶，其結構中含有血紅素，存在于肝細胞內質網中，主要負責藥物代謝。細胞色素cyp3a4和cyp2d6在藥物代謝中起著重要的作用。在肝細胞的轉化過程中，除了產生中性產物外，還可能產生反應性代謝物，這會損害肝細胞。肝細胞和膽管細胞損傷導致肝內膽汁酸積聚，進一步促進肝損傷。非實質性細胞，如Kupffer細胞、脂肪儲存星狀細胞和白細胞（如中性粒細胞和單核細胞）也在這一過程中起作用。
藥物性肝損傷的臨床評估：常通過驗血檢測
藥物相關性肝損傷目前多通過排他性診斷確定。即排除其他疾病、外傷、環境等因素引起的肝損傷可能，結合患者用藥史及臨床癥狀與檢查，確定是否為藥物所導致。在評估藥物性肝損傷時，客觀地對嚴重程度進行分類是很重要的。然而，藥物性肝病表現的多樣性使得很難使用單一癥狀、實驗室檢查結果的異常來評定損傷的嚴重程度。
評估肝功能方法之一是測定4種酶的活性以及膽紅素指標，這都是通過血液檢測來測定，簡單快速可行、幾乎無創、且費用不貴。
1、血清轉氨酶AST和ALT
血清轉氨酶水平升高通常表明肝損傷，但不一定反映或預測肝毒性。天冬氨酸氨基轉移酶（AST）存在于線粒體和細胞質中，而丙氨酸氨基轉移酶（ALT）僅存在于細胞質中。但ALT對肝細胞更為特異，AST也存在于心肌細胞、骨骼肌和紅細胞中。ALT是診斷藥物性肝損傷的主要生物標志物，它比AST更敏感，半衰期更長。然而，丙氨酸轉氨酶ALT升高與嚴重肝損傷（如急性肝功能衰竭）之間的相關性非常差。例如，曲妥珠單抗偶爾與短暫的、顯著的血清酶升高相關（即使在健康志愿者中），但與臨床上明顯的黃疸肝損傷沒有關聯。
升高的酶水平并不一定意味著化療導致肝功能不全。即使肝臟沒有損傷，肝臟相關酶的水平也可能會升高。例如，骨骼和肝臟都會產生ALP。血液中ALP水平可能因為骨骼受損而升高，而不一定是肝臟受損。
如果心臟受損，ALT、AST水平也可能升高。
2、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉移酶
堿性磷酸酶（ALP或AKP）存在于肝內膽管上皮細胞中，參與細胞膜物質轉運。堿性磷酸酶含量升高可能提示肝內和肝外膽管阻塞或肝細胞受損，但程度較輕。γ-谷氨酰轉移酶（GGT）存在于多個組織中，肝細胞中的存量最大。堿性磷酸酶和AST可能出現在許多其他組織中，GGT和ALT的增加可能表明肝臟受損。
3、膽紅素
膽紅素是一種釋放到血液中的化學物質，它是紅細胞分解產生的。肝臟利用膽紅素來產生膽汁。膽紅素是肝臟以相對恒定的速率產生的代謝產物，其血清水平與肝功能密切相關。血清膽紅素水平與肝細胞吸收和轉化成正比。膽紅素升高為膽汁淤積癥的診斷提供了依據。
正常情況下，血液中只有少量膽紅素存在。當血液中膽紅素水平升高時，它可能是肝臟或血液問題的征兆。
因為膽紅素在顏色上可能是略帶紅色，隨著血液中膽紅素的含量升高，眼睛（鞏膜）的白色可能變成黃色。且皮膚也可能發黃。這種情況被稱為黃疸。
肝功能檢測示例
其他方式：
轉氨酶水平的升高不能完全反映肝臟疾病。其他能夠評估肝功能的測試包括安替比林測試、半乳糖清除能力測試和溴磺胺嘧啶清除率評估。然而，它們很難在日常醫療實踐中應用。Child-Pugh量表用于評估肝移植資格和確定合適的藥物劑量的效率，但并不總是可靠的。
肝臟合成能力可以通過測定白蛋白水平[白蛋白濃度和國際標準化比值（INR）]或凝血酶原時間PT來確定。白蛋白是由肝臟產生的蛋白質。它負責運輸包括藥物在內的幾種物質，并維持血漿膠體滲透壓。由于肝臟含有大量的蛋白儲備，這些蛋白的含量降低往往與慢性肝病有關，而不是與急性損傷有關。反過來，肝細胞合成凝血酶原（一種參與血液凝固過程的蛋白質）。其含量由凝血酶原時間測定。凝血酶原時間異常可能表明肝臟的合成功能受損。如果有肝損傷，出血時間可能會延長。這意味著血液可能需要更長的時間來形成血凝塊。
在鑒別診斷一些患者時可能需要影像檢查或內鏡檢查，特殊情況甚至可能通過肝活檢確診，例如臨床和實驗室檢查不能確診，尤其自身免疫性肝病仍不能排除的時候。但是實際上臨床很少這么做，首先肝活檢是一種創傷性的診斷手段，比較麻煩，患者依從性較差；而且此時的肝活檢不像確診癌癥時的活檢那樣具有定性的作用，不能改變患者的現狀，醫生和患者往往愿意選擇停藥、換藥或降低劑量等其他可能解決問題的方式。
藥物性肝損傷嚴重程度的分級：CTCAE標準
在藥物的前瞻性臨床試驗中，標準規范用于評估包括癥狀和實驗室檢測結果異常在內的不良事件的嚴重性。不良事件通常分為0到4級（5級代表病人死亡）。肝檢測異常和肝損傷癥狀的嚴重程度等級已經制定和標準化，并在許多臨床試驗和新藥研究中使用。
美國國家癌癥研究所（NCI）的癌癥治療評估項目開發了肝毒性的分級系統，該系統被稱為不良事件的常見毒性標準（CTCAE）。在該系統中，以下級別用于評估嚴重性，其值表示為正常范圍上限（ULN）的倍數。
0級：沒有損傷；1級：輕度損傷；2級：中度損傷；3級：嚴重損傷；4：危及生命或失能
其中2級是一個較為關鍵的評估，這關系到藥物性肝損傷是否可能逆轉。對于肝損傷的定義，目前還沒有絕對的標準，主要根據醫生的經驗和標準來判斷。一般認為高于正常值上限（ULN）3倍以下時，肝損傷可能是自行可逆的，3倍以上配合保肝藥物可能可以逆轉。這種標準的不明確有時也會導致患者的疑惑。
此外，需要引起注意的是：使用正常上限作為指標的所有分級系統的一個問題是，對于ULN應該是什么或應該如何計算，幾乎沒有共識。因此，在不同的檢測實驗室中，ALT的正常上限可以在19到77 U/L之間，有些實驗室對女性使用的參考范圍與男性不同。實際上，目前用于測量ALT值的自動化系統產生了非常相似的結果，并且使用共同的參考限值是合理的，特別是在多中心試驗中。在LiverTox網站上，ALT的默認ULN為40 U/L，堿性磷酸酶115 U/L和膽紅素1.2 mg/dl。當使用正常上限的倍數時，血清膽紅素值尤其令人困惑，因為不同實驗室的ULN可能為1.0、1.2或1.5 mg/dl，因此4級的升高可能為10 mg/dl、12 mg/dl或15 mg/dl。
藥物性肝損傷的模式
對肝損傷模式進行分類的一個簡單方法是考慮主要的初始哪種酶升高：如果初始主要是丙氨酸轉移酶ALT升高，則模式為“肝細胞損傷”（也稱為“細胞溶解損傷”），如果初始主要是堿性磷酸酶ALP升高，則模式為“膽汁淤積性損傷”。還有“中間”或“混合”模式。“肝細胞”反應使人想起病毒性肝炎的臨床場景，如果嚴重的話，可以斷定為急性肝衰竭。另一方面，膽汁淤積性損傷通常并不嚴重，但如果持續時間過長，則可導致“膽管消失綜合征”。丙氨酸氨基轉移酶ALT與堿性磷酸酶的R比值（兩個值均表示為ULN范圍的倍數）最能確定肝細胞的表現模式（因為損傷模式可能隨時間變化）。R比值>5被認為是肝細胞的，<2是膽汁淤積，“2-5”則是混合損傷。
另一種分類將肝細胞損傷描述為直接或間接損傷。直接損害是通過服用一種相對高劑量的藥物或劑量的累積而產生的。這種機制是可重復和可預測的。它是由藥物的毒性代謝產物引起的。反過來，間接藥物性肝損傷由藥物代謝產物與酶（免疫特異性）反應或對藥物的代謝過敏癥（代謝特異性）引起。這些機制通常是不可預測的，很少可重復，并且通常與劑量無關。在給藥和癥狀發生之間存在暫時性的分離。它們更多地是由藥物而不是其代謝產物引起的。這兩種機制都可以同時出現。原因可能包括遺傳傾向、年齡、性別、合并疾病、使用其他藥物或興奮劑、身體狀況、激素失衡或懷孕。懷孕、使用興奮劑和營養不良會增加對藥物毒性作用的敏感性。
腫瘤治療中的肝毒性以及影響因素
隨著新的治療選擇從傳統化療的細胞毒性作用發展到信號轉導抑制、抗血管生成的靶向和免疫治療，肝毒性病例與之前的情況也大不相同。傳統的每3周一次的化療（細胞毒性）藥物給藥計劃具有較低的肝毒性發生率，除非使用大劑量的烷化劑等藥物。激素治療和持續藥物治療例如靶向治療和免疫治療，給人的印象其實是DILI的發病率較前更高。但是各種途徑卻總是向患者和家屬宣傳“靶向藥物/免疫治療副作用少、副作用輕”，使得患者和家屬受到誤導。
但實際上，腫瘤患者人群和治療有其特殊性，各種因素疊加最終增加了腫瘤患者藥物性肝損傷的可能：
癌癥患者的異質性：每個癌癥患者都是不同的，甚至同一個患者同一個腫瘤內的癌細胞都是不同的，這導致對藥物的反應各不相同。
一些作為肝毒性易感因素在癌癥患者中很常見：如營養不良、服用多種藥物治療等。
混雜因素很常見：肝轉移疾病進展、膽管梗阻、骨轉移作為堿性磷酸酶升高的來源、充血性心力衰竭等。
經常使用補充療法和替代療法，在中國就是中藥：許多都具有肝毒性。
“高劑量”療法治療某些癌癥（例如接受大劑量化療等）。
新的抗癌策略：如維持治療的興起：每日口服給藥或周期性注射，直到疾病進展或毒性不可耐受。
具有顯著細胞內信號轉導抑制的新藥。
具有免疫效應的新藥。
病毒性肝炎的再激活：如抗CD20治療淋巴瘤等。
不同的治療策略：與以前常規的治療策略（化療、放療、骨髓移植）相比，新的治療策略（如抗PD1免疫藥物）中的藥物的肝損傷發生率可能有所不同。
新的藥物組合（如CTLA-4抑制劑ipilimumab和維莫拉尼聯合用藥），肝毒性發生率也會增加。
尤其在中國腫瘤患者中存在的如下三種情況可能加劇腫瘤藥物治療的藥物性肝損傷，或造成監控、診療上的困難：
我國肝炎患者數量巨大：據統計我國乙肝人群近9000萬，占總人口的7%左右，這些人一樣會患上癌癥；或者說我國不少腫瘤患者有乙肝史。
普遍使用中藥和保健品，即使/尤其在腫瘤治療期間。
因各種原因，一些患者從印度、香港等地自行購買藥物后使用，沒有醫生的監控管理。這種情況，病人更應該去醫院進行周期性的肝功能檢查。
腫瘤藥物的肝毒性往往被低估，應該引起患者/家屬重視
超過900種藥物與肝損傷有關（見LiverTox網站），除了一些已經被廣泛研究過的藥物，幾乎每種處方藥都很難排除藥物性肝損傷（DILI）的潛在并發癥。肝毒性也是限制使用以及停止臨床應用的常見原因。根據美國食品藥品監督管理局（FDA）的說法，安全性是相關藥物退出市場最常見的一個原因，因此在藥物上市前的臨床實驗中，藥廠都會通過各種方式降低可能發生的藥物性肝損傷的概率。
藥物的肝毒性的實際發生率可能很難確定，它通常被低估了。在藥品審批過程中，臨床試驗的小樣本、高度選擇的患者、以及患者對藥物的有限接觸、有限的隨訪等顯然給與了諸多限制，不能真正明確藥物的肝毒性。正如下圖中FDA官員對相關人員的培訓材料提及的，藥物臨床試驗有很多缺陷：
對象/患者是在臨床試驗中高度監控的設定下得到治療
只對當前疾病“頭痛醫頭，腳痛醫腳”，不管患者的其他情況
參與臨床試驗的都是高度選擇、最符合條件的患者（例如年紀較輕、總體健康狀況很好等），排除條件篩掉了很多其他患者
臨床試驗參與的患者數量很有限，（治療/隨訪等）時間也有限
但是如果藥物獲批之后，實際的情況是：
常常超適應征使用（例如獲批在肺癌使用的某藥物，乳腺癌患者也使用），沒有醫生的高度監控，使用該藥物的患者和臨床試驗的患者情況差別很大，只有患者的自愿匯報（副作用等）……
除了藥物臨床試驗因為高度選擇性的問題之外，對于個體腫瘤患者，同時服用其他藥物、高齡、此前已經長期接受了其他抗癌藥物治療、營養不良等因素的疊加，都大大增加了肝毒性的可能。
我們以本文的藥物易瑞沙為例，講述實際的肝損傷情況。易瑞沙是最早上市的靶向藥物之一，因此上市后的真實數據（不是廠家的臨床試驗數據）還有一些，其他的近期的靶向藥物和免疫治療藥物，上市后的肝毒性數據是非常缺乏的。
易瑞沙（吉非替尼）的藥物性肝損傷
先看看易瑞沙官方是怎么說的，了解詳情點擊http://www.iressa.com。
易瑞沙官網的說明：最常見的副作用AEs（≥10%的發生率），沒有發現肝毒性的任何字樣，至少沒有明說。其實肝毒性不一定會對藥物上市造成負面影響，但是在白熱化的腫瘤藥品競爭中，藥廠恨不得武裝到牙齒，療效差不多就談副作用低，談生活質量高，總要找出一條自己比較強的。
但是在歐洲藥監部門監管下的《IRESSA EU Summary of Product Characteristic/易瑞沙歐盟產品特性小結》里面，肝毒性是非常常見（Very Common）的副作用，如下圖所示。
來自中國的真實隨訪數據如何呢？我們來看易瑞沙臨床試驗外肝損傷的隨訪分析數據
為了觀察長期應用吉非替尼治療非小細胞肺癌的藥物性肝毒性。Wang Jing等人回顧性分析了101例局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者口服吉非替尼3個月以上的資料。吉非替尼給藥的中位持續時間為14個月（3-60個月），平均隨訪時間為17個月（6-63個月）。研究主要結果如下：
40例（39.6%）出現肝功能異常，其中I級肝毒性30例（29.7%），II級6例（5.9%），III級4例（4.0%）。這個研究中患者也是有選擇標準的，并非真實世界所有患者的真實情況，例如吉非替尼治療前肝功能不全或診斷為肝氧飽和度排除在外，吉非替尼給藥前21天內同時接受吉非替尼同步化療或全身抗癌治療的患者也排除在外，不納入研究。真實世界服用吉非替尼的患者是各種各樣的。
總的來說，吉非替尼給藥中肝功能不全持續時間的中位數為4個月（1-23個月）。I級、II級和III級肝毒性發展的中位數時間分別為5（1-23個月）、3.5（2-8個月）和2.5（1-5個月）。這表明在吉非替尼給藥的早期會出現嚴重的肝損傷。結果與日本的研究結果一致，其中大部分不良事件發生在3個月內。
服用吉非替尼的中位持續時間（14個月）被認為是一個界限。治療時間超過14個月組的肝毒性發生率遠高于治療時間少于14個月組（52.0vs.27.5%，p=0.012）。
這篇中國人做的回顧性研究，還提及了一個值得注意的現象，即中藥的潛在肝毒性。根據幾項已發表的研究，中藥引起肝毒性的發生率在1.3%到26.8%之間，通常是藥物引起肝損傷的第二或第三常見原因。在這個研究中，有一位患者在停止服用中藥1周后，肝臟功能從III級肝毒性恢復到正常。該研究反映了長期服用吉非替尼患者的相對實際情況，因為大部分老年患者可能需要同時服用藥物治療其慢性共病，并且許多中國患者在抗腫瘤治療中傾向于使用中藥。
作者認為，長期接受吉非替尼治療導致的肝毒性是一個常見的不良事件，大多數病例表現為轉氨酶升高，特別是對于持續時間超過14個月的隊列，發生率可能隨給藥時間延長而增加，長期服用吉非替尼的患者的肝功能應定期密切監測，并減少同時用藥，尤其是那些具有潛在肝毒性的藥物（如中藥），在吉非替尼的用藥過程中非常重要。大多數肝毒性患者肝功能正常，不必停用吉非替尼。
這里多說一句，不少我國的腫瘤患者都吃下可能成噸的中藥，而因此導致的肝損傷是值得關注的。實際上有經驗的臨床腫瘤醫生，碰到患者藥物性肝損傷，必問的就是“有沒有吃中藥？”。關于中藥導致的肝損傷，最新發表的研究顯示：傳統中草藥和保健品是最大的導致藥物性肝損傷的單一因素（26.81%）。這是對2012-2014年間308家醫院的25927名藥物性肝損傷患者的大規模回顧性分析后得出的結論。
因此，我們可以發現，腫瘤患者以及腫瘤治療的特殊因素會疊加，增加患者肝損傷的實際發生概率，這些因素包括老年、營養不良、長期服用/接受靶向治療/免疫治療、中藥等等。
藥物性肝損傷的預防和應對管理
無法準確預測哪個患者可能會出現藥物性肝損傷，同樣分子結構不同廠家的藥品，同一個患者的肝毒性反應都可能不同，因此對于腫瘤患者藥物性肝損傷的大致建議如下：
1、評估自己的情況，并告知醫生詳細的病史：
藥物相關性肝損傷目前多通過排他性診斷確定。即排除其他疾病、外傷、環境等因素引起的肝損傷可能，結合患者用藥史及臨床癥狀與檢查，確定是否藥物所導致。因此，腫瘤藥物性肝損傷的確診很大程度上依賴于患者治療信息的完整性及可靠性。
對于長期在同一個腫瘤醫生出接受藥物治療和患者而言，這種診斷相對容易。但是如果換醫生或自行使用印度等地購買的藥物時，如懷疑肝損傷，應告知醫生詳細病史，包括肝炎病史，輸血史，飲酒史和用藥史（包括近期服用的藥品名稱、用藥療程、具體的服藥時間和劑量、出現癥狀）或生化指標異常情況等。
2、周期性進行血檢，檢測肝腎功能，這個檢測不貴（醫保可以報銷），出結果也很快。檢測頻率建議如下，但具體以主治醫生意見為主：
使用一種新的靶向藥物/免疫治療藥物早期，建議每周或每兩周驗一次血查肝功能。如果結果沒有異常，可在3-6個月后該換到每個月驗一次血查肝功能即可。
3、患者和家屬應警惕與藥物性肝損傷有關的癥狀：
腹部不適、腹痛、全身乏力、黃疸（皮膚和眼睛發黃）和瘙癢。在腫瘤患者中，有時更難將其他非特定的體征和癥狀聯系起來，如惡心、嘔吐、厭食、發燒和皮疹。
但是這些癥狀只是輔助判斷，很多潛在性肝損傷的患者是沒有癥狀的，肝臟自身是有修復功能的，但有修復功能不代表不會受損。應規范的進行肝功能監測。
4、建議在靶向藥物或免疫治療藥物或放化療期間避免一切可能加重肝損傷的其他因素：例如停止服用中藥（包括偏方），不喝酒等。
5、保肝、停藥、換藥、降低劑量等應對處理：
一旦對某一特定患者診斷出藥物性肝損傷，應停止使用疑似肝損藥物。極少數抗腫瘤藥物有肝毒性的特殊治療方法：如地塞米松的預用藥能降低烷化劑肝損傷的發生率，高劑量的皮質類固醇和霉酚酸酯莫菲特被用于免疫介導的肝炎（CTLA-4和PD-1阻斷抗體），降纖肽鈉最近已被批準用于造血干細胞移植后的肝竇梗阻綜合征（SOS）。
保肝藥物選擇和聯合用藥的一般原則是：
病情較輕的患者通常選用1種抗炎類保肝藥物即可。
病情較重的需聯合用藥，應結合不同藥物所致藥物性肝損傷的發病機制特點選用抗炎類保肝機制不同的藥物進行聯合治療，兩種肝保護藥物聯合用藥是常見的治療方案，用藥時間從1周到3個月不等。藥物包括甘草酸、還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸1、4-丁二磺酸鹽、維生素和輔酶等。
一般而言，輕度肝毒性患者可以繼續接受靶向或免疫藥物治療。臨床處理包括肝保護藥物、減少合并用藥（如中藥、提高免疫力藥物、抗生素和感冒藥）和加強監測。相比之下，嚴重肝毒性的患者則暫時停止使用靶向藥物/免疫治療等。如果可能，也應停止使用任何其他具有潛在肝毒性作用的藥物，應仔細考慮藥物與藥物相互作用的可能性及其對肝臟的影響。直到肝功能在肝保護藥物治療后恢復到I級或正常水平。
如果出現嚴重的肝損傷，為了控制腫瘤，也可以考慮換其他的藥物；在沒有其他藥物可換而該藥尚未出現耐藥性的時候，降低藥物劑量可能也是一個選擇。具體請咨詢有經驗的腫瘤醫生。
藥物基因組學在不久的將來可能有助于預防肝毒性。在藥物性肝損傷I后，大多數患者可以恢復。雖然恢復也需要時間，恢復過程也受多個因素影響。
解讀日本醫生的意見
看到這里，想必大家也理解了日本醫生的建議。主要是基于腫瘤控制和肝損傷的綜合考慮：沒有人能夠預測Z女士換藥之后肝毒性情況，也無法預知換一種藥物對腫瘤的控制情況。但是根據目前的肝功能指標來看，ALT整體是持續下降的，肝損傷在1級，屬于輕度損傷。繼續目前治療方案可能是最穩妥的選擇。但如果AST和ALT數值持續超過150，則建議更換靶向藥物。
Z女士過往指標如下：
150這個數值是轉氨酶（ALT和AST）正常值上限的3倍以上了，通常認為持續超過3倍正常值上限ULN的話，藥物性肝損傷是不可逆的，會極大影響肝臟的功能，因此日本醫生建議到達150這個值的時候換藥。
為什么日本醫生給出明確建議，中國醫生沒有？
部分中國醫生缺乏對藥物性肝損傷的重視，認為副作用是很正常的事情。
國內缺乏預防及處理藥物性肝損傷的規范和治療指引。
部分國內醫生臨床經驗缺乏，對于肝損傷處理的哲學可能就是“大不了換藥”嘛！
Reference：
https://livertox.nih.gov/Severity.html
Jingjing Wang et al, Observation of hepatotoxicityduring long-term gefitinib administration in patients with non-small-cell lungcancer, doi: 10.1097/CAD.0000000000000323
Bo?ennaKarczmarek-Borowska et al, Hepatotoxicity of molecular targetedtherapy, doi: 10.5114/wo.2014.43495
Tao Shen et al, Incidenceand etiology of drug-induced liver injury in Mainland China, Gastroenterology (2019), doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.02.002.
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