作 者：鄭躍杰1 武慶斌2 方峰3 陳潔4 尚云曉5 符州6 張琳7 陸敏8 曹玲9 崔紅10 彭韶11 曲書強(qiáng)12 楊永弘1，13 申昆玲13
通信作者：申昆玲，Email:kunlingshen1717@163.com；楊永弘，Email:yyh628628@sina.com
作者單位：1深圳市兒童醫(yī)院呼吸科，廣東 深圳 518038；2蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院消化科，江蘇 蘇州 215003；3浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院消化科，杭州 310003；5中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛小兒呼吸內(nèi)科，沈陽 110004；6重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科 401122；7河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院兒科，石家莊 050051；8上海市兒童醫(yī)院呼吸科 200062；9首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院呼吸科，北京 100020；10首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院兒科，北京 100050；11鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科 450052；12哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科 150001；13國家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100045
本文刊發(fā)于 中華實(shí)用兒科臨床雜志,2021,36(6):424-430.
引用本文：鄭躍杰,武慶斌,方峰,等.兒童抗生素相關(guān)性腹瀉診斷、治療和預(yù)防專家共識(shí)[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2021,36(6):424-430.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20210201-00137.
摘要抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是抗菌藥物使用后最常見的不良反應(yīng)，尤其是兒童。AAD會(huì)延長原發(fā)疾病的恢復(fù)時(shí)間、增加醫(yī)療費(fèi)用，重者可引起死亡。兒科醫(yī)師對(duì)AAD關(guān)注不夠，現(xiàn)組織國內(nèi)呼吸、感染和消化領(lǐng)域?qū)＜遥贫ū竟沧R(shí)，以提高我國兒童AAD診治及預(yù)防水平，保障兒童健康。
關(guān)鍵詞抗生素相關(guān)性腹瀉；兒童；益生菌；診斷；治療；預(yù)防
為推動(dòng)抗菌藥物在我國的合理使用，2011年國家衛(wèi)生部開展抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)，經(jīng)過幾年的實(shí)施，我國兒童抗菌藥物的使用率和使用強(qiáng)度取得了很大的改善，但在一項(xiàng)參與的全球兒童和新生兒耐藥、處方、有效性研究項(xiàng)目（GARPEC）橫斷面調(diào)查結(jié)果中顯示，我國兒童使用抗菌藥物的合理性與國外先進(jìn)國家仍然存在差距，我國兒童使用第三代頭孢菌素等廣譜抗生素的比例明顯高于國際平均水平［1-2］。為此，在2017年12月2日第10屆世界兒科感染性疾病大會(huì)（WSPID 2017）上，來自國內(nèi)的所有全國性兒科學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)共同發(fā)布了《中國兒童合理使用抗菌藥物行動(dòng)計(jì)劃（2017-2020）》［3］，呼吁全國各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及全社會(huì)宣傳提高兒童抗菌藥物的合理使用水平，包括制定預(yù)防和治療由于抗菌藥物使用對(duì)兒童的不良反應(yīng)。抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是指使用抗菌藥物以后出現(xiàn)的無法用其他原因解釋的腹瀉，AAD是抗菌藥物使用后最常見的不良反應(yīng)，尤其是兒童。AAD輕重不同，輕者延長原發(fā)疾病的恢復(fù)時(shí)間、增加醫(yī)療費(fèi)用，重者可引起死亡，由特殊病原體引起的腹瀉，如艱難梭菌（Clostridum difficile，CD）感染相關(guān)性腹瀉（Clostridium difficile-associated diarrhea，CDAD）還可造成醫(yī)院內(nèi)感染傳播。為了解我國兒童AAD發(fā)生的現(xiàn)狀，提高對(duì)兒童AAD的診斷和治療水平，特別是合理選擇益生菌（probiotic）藥物預(yù)防和治療AAD，現(xiàn)組織全國兒童呼吸、感染和消化等相關(guān)專業(yè)的專家，制定本共識(shí)。 國外文獻(xiàn)報(bào)道的兒童AAD發(fā)病率為6.20%～80.00%，其中門診患兒發(fā)病率為6.2%～75.0%，住院患兒發(fā)病率為22.6%～80.0%，兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)發(fā)病率最高為80.0%［4-5］。我國兒童AAD發(fā)病率僅有對(duì)住院患兒的研究，發(fā)病率為16.80%～70.59%［6-13］，尚無門診及PICU的數(shù)據(jù)資料。我國兒童AAD中CDAD發(fā)病率為16.00%～21.68%［14-15］。
兒童AAD發(fā)生的主要風(fēng)險(xiǎn)因素包括機(jī)體因素及抗菌藥物兩個(gè)方面，機(jī)體因素包括年齡、原發(fā)疾病、是否住院、是否住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）等，抗菌藥物包括種類、療程、使用的途徑、是否聯(lián)合使用或同時(shí)使用其他藥物（如質(zhì)子泵抑制劑）等。年齡小于3歲、人工喂養(yǎng)、低出生體質(zhì)量、早產(chǎn)、腸道侵入性操作等會(huì)導(dǎo)致AAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高［6，8-10，13，16-17］。幾乎所有抗菌藥物均可以引起兒童AAD，但以頭孢菌素類（尤其是第三代頭孢菌素類）、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類為常見，聯(lián)合及長療程應(yīng)用抗生素更易引發(fā)兒童AAD［5-6，8-10，13，16-17］。給藥途徑（靜脈或口服）對(duì)兒童AAD發(fā)病率的影響尚無定論，有學(xué)者認(rèn)為主要與藥物是否經(jīng)過腸肝循環(huán)有關(guān)［5］。使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致兒童AAD發(fā)病率增高，特別增加兒童CDAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［18-19］。 AAD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及抗生素導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、增加條件致病菌感染和干擾腸道代謝功能，此外，一些抗生素，如紅霉素、阿莫西林/克拉維酸還可以直接刺激增加腸道蠕動(dòng)。
2.1 腸道菌群失調(diào) 在人體與外界相通的腔道和體表寄居著大量的微生物，包括細(xì)菌和真菌等，稱為微生物群，簡稱菌群。這些微生物與人體處于共生狀態(tài)，是微生物與人類經(jīng)過億萬年互為環(huán)境、同步進(jìn)化和適應(yīng)的結(jié)果。一方面，人體為菌群的生存和繁殖提供了場所和營養(yǎng)，并且不對(duì)它們引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)；另一方面，菌群對(duì)人體發(fā)揮防御感染、維護(hù)屏障、免疫、代謝和營養(yǎng)等必要的生理功能。腸道是人體菌群定居的最主要和最重要的部位，正常人體腸道中寄居著1 000多種約1013～1014個(gè)細(xì)菌，腸道菌群中各種細(xì)菌通過占位性效應(yīng)、營養(yǎng)競爭、代謝互養(yǎng)、產(chǎn)生有機(jī)酸和抑菌物質(zhì)、免疫協(xié)同等機(jī)制，相互制約，處于一定的組成和比例，形成了菌群之間的平衡。抗生素使用可以抑制腸道中敏感菌群，造成非敏感菌群的過度增殖，導(dǎo)致腸道菌群的多樣性減少、菌群的組成和比例發(fā)生改變，即菌群失調(diào)［20-22］。大量的動(dòng)物和臨床研究證實(shí)，抗生素引起的腸道菌群失調(diào)是造成AAD的基本機(jī)制［5］。
2.2 條件致病菌感染 由于抗生素的選擇作用，造成抗生素不敏感或耐藥細(xì)菌的過度增殖，腸道菌群中的條件（機(jī)會(huì)性）致病菌直接引起腸道感染［23-24］。CD、產(chǎn)氣莢膜梭菌、金黃色葡萄球菌、產(chǎn)酸克雷伯桿菌和白假絲酵母菌是造成AAD的常見致病菌，其中，以CDAD尤其重要［25］。10％～33％的AAD由艱難梭菌感染（Clostri-dium difficile infection,CDI）所致［26］。CD是腸道中的常居菌，約占腸道菌群的3%以下，分為產(chǎn)毒素型和非產(chǎn)毒素型，正常情況下，CD受到雙歧桿菌、擬桿菌等優(yōu)勢菌群的抑制不引起致病，只有在菌群失調(diào)的情況下，產(chǎn)毒素型菌株大量增殖，在鞭毛和蛋白酶的協(xié)助下進(jìn)入黏液層，黏附于腸上皮細(xì)胞釋放毒素從而致病。毒素A和B是CD的主要致病因子，毒素A是一種腸毒素，可與腸黏膜刷狀緣細(xì)胞上受體結(jié)合，改變細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架引起顯著腸道炎癥、液體分泌和黏膜損傷，還可致血細(xì)胞凝集。毒素B是一種細(xì)胞毒素，可刺激單核細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，引起腸黏膜細(xì)胞凋亡，變性壞死及脫落，少數(shù)菌株中還產(chǎn)生一種二元毒素(binary toxin)，可導(dǎo)致細(xì)胞骨架破壞，增加毒素A和B的作用。
2.3 腸道中碳水化合物代謝降低 正常情況下，多達(dá)70 g的碳水化合物達(dá)到結(jié)腸，這些糖類不能被人體結(jié)腸直接吸收，但能夠被腸道的厭氧性細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），然后與水和電解質(zhì)一起被結(jié)腸吸收，為結(jié)腸上皮細(xì)胞提供能量。抗生素使用降低了菌群對(duì)結(jié)腸中碳水化合物發(fā)酵，一方面滯留于結(jié)腸的未經(jīng)發(fā)酵糖類、陽離子和水增加，導(dǎo)致滲透性腹瀉，另一方面，SCFA產(chǎn)生減少，水和電解質(zhì)吸收減少，且剝奪了結(jié)腸的能量來源，造成結(jié)腸上皮細(xì)胞的破壞和脫落。已經(jīng)證實(shí)氨芐西林、克林霉素、紅霉素、甲硝唑、西梭霉素等均可以降低腸道菌群對(duì)碳水化合物代謝［25］。
2.4 腸道中膽汁酸代謝降低 腸道菌群產(chǎn)生的水解酶和還原酶參與了宿主的膽汁酸代謝和腸肝循環(huán)，以類桿菌屬、雙歧桿菌屬和梭狀芽孢桿菌屬的酶活性最強(qiáng)。進(jìn)入腸道的初級(jí)膽汁酸（膽酸、鵝脫氧膽酸）需要在腸道菌群產(chǎn)生酶的作用下，發(fā)生脫結(jié)合和7α-脫羥基作用，轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭?jí)膽汁酸（脫氧膽酸和石膽酸），次級(jí)膽汁酸大部分重吸收，在肝內(nèi)與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合，再分泌入膽汁，排入小腸進(jìn)行腸肝循環(huán)。抗生素應(yīng)用后使具有脫羥基作用的菌群數(shù)量減少，致使鵝脫氧膽酸的濃度增加，強(qiáng)烈刺激結(jié)腸分泌，造成分泌性腹瀉［25］。
AAD的主要發(fā)病機(jī)制見圖1。
近期曾使用或正在使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉稀便或水樣便，甚或黏液便、膿血便、血便，或見片狀或管狀假膜（又稱假膜性腸炎，pseudomembranous colitis，PMC），且不能用各種明確病因所解釋，可臨床診斷為AAD［4，27］。如果細(xì)菌學(xué)檢查檢出優(yōu)勢生長的條件致病菌，可直接診斷為相應(yīng)病原性腸炎，如白假絲酵母菌性腸炎。
3.1 臨床表現(xiàn)及分型 兒童AAD的潛伏期一般為2～6 d，典型病例通常在使用抗生素期間起病，僅有8%～15%延遲起病［4］。根據(jù)臨床表現(xiàn)，分為以下4型［28］。
（1）輕型（單純性腹瀉）：為最常見類型。僅表現(xiàn)為稀便，2～3次/d，持續(xù)時(shí)間短，無中毒癥狀，屬于Ⅰ度～輕Ⅱ度腸道菌群失調(diào)。
（2）中型：菌群失調(diào)Ⅱ度以上，腹瀉次數(shù)較多，可有腸道條件致病菌感染。
（3）重型：在嚴(yán)重菌群失調(diào)基礎(chǔ)上繼發(fā)特殊的條件致病菌，如CD或白假絲酵母菌等感染。癥狀重，腹瀉可達(dá)30次/d，可伴有發(fā)熱、腹部不適和里急后重等。
（4）極重型（暴發(fā)型）：除腹瀉外，可有脫水、電解質(zhì)紊亂及低蛋白血癥等并發(fā)癥，甚至發(fā)生中毒性巨結(jié)腸（此時(shí)腹瀉可停止），可并發(fā)腸穿孔。
3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查
3.2.1 大便常規(guī)及培養(yǎng) 糞常規(guī)：輕型可無白細(xì)胞和紅細(xì)胞；中型以上可見白細(xì)胞和/或紅細(xì)胞增多（Ⅲ度菌群失調(diào)者可見大量白細(xì)胞）。真菌可直接鏡檢發(fā)現(xiàn)，但應(yīng)注意排除口服酵母菌制劑。部分患者（多見中型及以上）可培養(yǎng)出優(yōu)勢生長的條件致病菌。疑為PMC患者應(yīng)至少送檢2份糞樣本進(jìn)行厭氧菌培養(yǎng)［29］。
3.2.2 菌群失調(diào)的檢查和診斷標(biāo)準(zhǔn)［30］ （1）糞便涂片直接觀察法：將腸道菌群失調(diào)分為3度。①Ⅰ度菌群失調(diào)：細(xì)菌總數(shù)在正常低值（每高倍油浸鏡視野101～500個(gè)細(xì)菌）；革蘭陽性桿菌略有減少；革蘭陰性桿菌稍有增加（或革蘭陽性球菌增加）。②Ⅱ度菌群失調(diào)：細(xì)菌總數(shù)明顯減少（每高倍油浸鏡視野11～100個(gè)細(xì)菌）；革蘭陽性桿菌顯著減少；革蘭陰性桿菌明顯增加，可高達(dá)90%以上；革蘭陽性球菌較正常增多；桿菌和球菌比例倒置；類酵母菌和梭菌明顯增多。③Ⅲ度菌群失調(diào)：細(xì)菌總數(shù)極度減少（每高倍油浸鏡視野＜10個(gè)細(xì)菌），僅見某種優(yōu)勢菌群，常見菌群為葡萄球菌、類酵母菌、致病性大腸埃希氏菌或CD等［30］。
（2）其他方法：包括定量培養(yǎng)法和微生物高通量分子檢查技術(shù)，將每種細(xì)菌的數(shù)量與參考值進(jìn)行比較以及計(jì)算雙歧桿菌/腸桿菌（B/E）值來評(píng)估。前者方法繁瑣，后者檢測費(fèi)用昂貴，不適用于臨床常規(guī)檢查。
3.2.3 CDI的病原學(xué)診斷 能分泌毒素（A和B等）的CD才能引起CDI。取糞便樣本進(jìn)行下列病原學(xué)檢查。
（1）谷氨酸脫氫酶（GDH）檢測：GDH是廣泛存在于CD表面的酶。采用酶免疫法（enzyme immunoassay，EIA）檢測GDH，敏感性極高，但缺少特異性，僅作為篩查試驗(yàn)。陰性可排除，陽性者需加做后續(xù)產(chǎn)毒素試驗(yàn)證實(shí)。
（2）毒素檢測：用EIA法檢測毒素A/B，特異性高，但敏感性較低。陽性可診斷CDI，陰性或弱陽性者需加做毒素基因檢查證實(shí)，或可重復(fù)檢測。
（3）毒素基因檢查：用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）或環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增（loop-mediated isothermal amplification，LAMP）法檢測毒素B或A基因轉(zhuǎn)錄水平，是診斷CDI的金標(biāo)準(zhǔn)，陽性可診斷CDI［27,29］。
（4）產(chǎn)毒素培養(yǎng)：厭氧培養(yǎng)出CD后需加做毒素檢測或細(xì)胞毒性試驗(yàn)，陽性可診斷CDI。特異性高，敏感性稍低，但耗時(shí)。
3.2.4 結(jié)腸鏡和組織病理檢查 PMC具有特征性，病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸，腸壁可見散在黃白色斑塊樣隆起，圓形或橢圓形，可融合成灰黃或白色假膜，假膜脫落處可見潰瘍，鄰近黏膜水腫和充血，觸之易出血［29-30］。活檢組織病理檢查，早期輕度病變?yōu)轲つぴ顮顗乃溃逃袑觾?nèi)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤和纖維素滲出；重者有腺體破壞和細(xì)胞壞死，周圍細(xì)胞浸潤伴有典型火山樣隆起壞死病變和假膜形成，嚴(yán)重者病變延伸至黏膜下層，偶見全層腸壁受累。4.1 關(guān)于抗生素 推薦停用抗生素和調(diào)整抗生素。對(duì)于大多數(shù)AAD，停止使用抗生素即有效，即使CDI，部分患者僅停用抗生素也有效［31］，因此，針對(duì)所有AAD（包括CDI）患者,如果不影響原發(fā)病的恢復(fù),均應(yīng)考慮立即停用抗生素治療。
4.2 關(guān)于益生菌的應(yīng)用 建議補(bǔ)充益生菌以恢復(fù)正常腸道菌群平衡，但在特定的菌株、制劑和使用劑量無具體推薦方案。
腸道菌群失調(diào)是所有類型AAD的主要發(fā)病機(jī)制，恢復(fù)正常的腸道菌群是治療該病的方法。理論上，應(yīng)用益生菌可以實(shí)現(xiàn)恢復(fù)腸道菌群的目的，但至今為止，關(guān)于使用益生菌治療AAD的臨床數(shù)據(jù)極其有限。少量相關(guān)研究表明，在治療非嚴(yán)重CDAD時(shí)可能會(huì)有適度的獲益［32］，但關(guān)于特定的株種、制劑、使用的劑量等方面仍然存在很大的不確定性，因此，目前對(duì)于以益生菌治療AAD在菌株、制劑和劑量方面無明確的推薦建議。
4.3 針對(duì)AAD中特殊病原體的治療 建議對(duì)于表現(xiàn)為輕度腹瀉且大便白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常和血液肌酐水平正常的患兒，先行觀察48 h，再?zèng)Q定是否針對(duì)特殊病原體治療。推薦對(duì)中度及重度AAD患兒，尤其診斷為CDI（擬診或確診）的患兒，應(yīng)立即行經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。不建議對(duì)無癥狀CD定植者使用抗生素。推薦對(duì)真菌性腸炎進(jìn)行抗真菌治療。
兒童CDAD的治療基于成人臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。對(duì)于輕度至中度CDAD，推薦首選甲硝唑30 mg/（kg·d），分3～4次口服，或萬古霉素20 mg/(kg·d)口服，最大劑量500 mg/d,療程10～14 d。對(duì)于嚴(yán)重CDAD，萬古霉素40 mg/(kg·d)口服，分4次，最大劑量2 g/d，或聯(lián)合口服或靜脈用甲硝唑，療程10～14 d。如有必要，可考慮隨后進(jìn)行靜脈滴注甲硝唑和萬古霉素保留灌腸輔助治療（成人劑量為0.5～1.0 g加入100 mL生理鹽水，每4～12 h 1次）［33］。對(duì)于萬古霉素?zé)o效或復(fù)發(fā)患兒建議采用非達(dá)霉素（Fidaxomicin）治療。
從歷史上看，甲硝唑是用于治療CD感染的主要抗生素之一，自2000年以來，針對(duì)輕度或重度AAD患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)口服萬古霉素具有更好的療效，萬古霉素的總治愈率為97％，而甲硝唑的總治愈率為84％（P=0.006）；對(duì)于嚴(yán)重疾病，萬古霉素的治愈率為97％，而甲硝唑的治愈率為76％（P=0.02）［34］。在非達(dá)霉素與口服萬古霉素進(jìn)行比較的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，意向治療分析（88％比86％）和按方案分析（92％比90％），非達(dá)霉素的臨床治愈率均與萬古霉素相當(dāng)［35］,且復(fù)發(fā)性感染較萬古霉素治療的患者少得多［36］。也有替考拉寧、硝唑尼特、桿菌肽、夫西地酸、替加環(huán)素、利福平和利福昔明治療CDI的研究，但數(shù)據(jù)有限。
曾有學(xué)者提出采用抗生素治療無癥狀的CDI者以解決醫(yī)院內(nèi)CDI暴發(fā)感染的問題，但現(xiàn)有的治療無效［37］。因此，不建議對(duì)無癥狀CD定植者應(yīng)用抗生素。
國外的研究表明，真菌性腸炎的病原體可以為曲霉菌、酵母菌、隱球菌、組織胞漿菌、副球孢子菌、青霉菌等［38］，國內(nèi)研究表明菌群失調(diào)導(dǎo)致的真菌性腹瀉絕大多數(shù)為酵母菌感染，最常見的白假絲酵母菌約占47.7%，其次為熱帶假絲酵母菌、克柔假絲酵母菌、光星形假絲酵母菌和光滑球酵母菌［39］。對(duì)于真菌性腸炎的治療療程尚無統(tǒng)一的意見，根據(jù)不同的病原體、危險(xiǎn)因素及是否并發(fā)全身感染而不同。對(duì)于白假絲酵母菌感染，推薦首選制霉菌素口服，5萬～10萬U/(kg·d)，分3～4次，也可選擇氟康唑口服，3～6 mg/(kg·d)， 1次/d，療程建議2周。對(duì)于口服有困難或有腸外感染者，建議選用氟康唑靜脈滴注。若疑為耐藥真菌，尤其是曲霉菌感染，建議使用伏立康唑（口服或靜脈）或棘白霉素或二性霉素B治療。
4.4 糞菌移植 對(duì)于復(fù)發(fā)或嚴(yán)重的CDI患兒，建議行糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation,FMT）。FMT的實(shí)施方法：從健康的篩查供體（假定為“正常”腸道菌群）中獲取糞便樣本，然后在實(shí)驗(yàn)室中將其加工成液體細(xì)菌懸浮液或膠囊，通過口服膠囊或經(jīng)結(jié)腸鏡輸注植入患兒的胃腸道。正常的腸道菌群可作為抵抗病原生物的防御因子，并可消除CD孢子。在過去的幾年中，F(xiàn)MT作為CDI（特別是復(fù)發(fā)性CDI）的一種有效的治療方法而日益受到關(guān)注。FMT實(shí)際上具有非常悠久的歷史，并且已經(jīng)成功用于治療腹瀉。起初報(bào)道的個(gè)例和小樣本病例系列，通過在胃腸道滴入從健康供體中獲取的糞便治療難治性CDI感染獲得成功。從2013年至2016年，至少有5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）發(fā)表，比較了FMT與萬古霉素、自體FMT、冷凍與新鮮糞便、經(jīng)結(jié)腸鏡與經(jīng)鼻胃管給藥的療效和安全性［40-44］。在大多數(shù)隨機(jī)研究中報(bào)道的FMT療效均低于非隨機(jī)報(bào)道，這可能是由多種因素引起的，包括患者選擇和先前的抗生素治療。最近的評(píng)論表明，F(xiàn)MT可用于治療所有CDI病例［45］。當(dāng)前數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)MT在短期內(nèi)是安全的，且大多數(shù)相關(guān)的輕度至中度不良事件均是自限性的。迄今為止，已報(bào)道的FMT的傳染性并發(fā)癥很少見，但FMT的潛在長期傳染性和非傳染性并發(fā)癥尚不清楚。
4.5 對(duì)癥支持治療 推薦糾正體液和電解質(zhì)的不平衡。不推薦使用控制疼痛的阿片類藥物及腸動(dòng)力抑制劑，如洛哌丁胺，因其可能會(huì)阻止治療性抗生素在腸道內(nèi)的分布和毒素的排出，會(huì)增加腸梗阻或中毒性巨結(jié)腸的風(fēng)險(xiǎn)。
4.6 外科手術(shù) 強(qiáng)烈推薦CDI發(fā)生結(jié)腸穿孔的患者手術(shù)治療，對(duì)于并發(fā)急性腹膜炎或膿毒性休克的患者（尤其是乳酸水平升高的患者）和對(duì)于所有藥物治療均無效者建議酌情手術(shù)。
毋庸置疑，CDI發(fā)生結(jié)腸穿孔的患者需要手術(shù)治療。對(duì)于CDI并中毒性巨結(jié)腸、并發(fā)急性腹膜炎或膿毒性休克的患者（尤其是乳酸水平升高的患者），手術(shù)治療也能受益；對(duì)于所有藥物治療均無效的中毒性巨結(jié)腸的患者，手術(shù)可能有用［46］。手術(shù)方式多選擇大腸切除術(shù)，另一種侵入性較小并保留結(jié)腸的方法是回腸造口術(shù)聯(lián)合萬古霉素灌腸，但確切的療效和受益尚需要更多數(shù)據(jù)。
4.7 醫(yī)院內(nèi)感染的控制 針對(duì)引起AAD的特殊病原體如CD等,建議參照?qǐng)?zhí)行2018年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)感染控制分會(huì)制定的《中國艱難梭菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制指南》［47］。
近年來，CD已成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)感染性腹瀉最常見的病原體之一，應(yīng)引起醫(yī)院管理者的廣泛重視。對(duì)于CDI的醫(yī)院預(yù)防和控制，醫(yī)院層面的管理包括優(yōu)化抗菌藥物合理使用、培訓(xùn)教育、關(guān)注無癥狀定植患者的傳播作用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)本地區(qū)和本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)CDI的流行情況開展CDI的監(jiān)測，開展監(jiān)測時(shí)要使用統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)測定義。臨床懷疑AAD（如長期使用廣譜抗菌藥物而出現(xiàn)的水樣腹瀉）時(shí)應(yīng)及時(shí)送CD檢測。進(jìn)行醫(yī)院感染監(jiān)測和懷疑醫(yī)院感染暴發(fā)的時(shí)候需要做產(chǎn)毒CD的分子分型。加強(qiáng)對(duì)感染/定植患者的管理，包括接觸隔離與個(gè)人防護(hù)、手衛(wèi)生、環(huán)境清潔和消毒。出現(xiàn)CDI的醫(yī)院感染暴發(fā)時(shí)，應(yīng)及時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施，包括流行病學(xué)調(diào)查和控制措施。 AAD重在預(yù)防。首先是合理使用抗生素，嚴(yán)格掌握使用抗生素的指征是預(yù)防AAD的根本，能夠不用盡量不用，如果使用，宜根據(jù)患兒具體病情選用對(duì)腸道菌群影響較小的藥物，盡量選用窄譜或AAD中發(fā)生率低的抗生素。其次要充分認(rèn)識(shí)益生菌在預(yù)防AAD有重要作用。
5.1 益生菌概述 益生菌是指給予足夠數(shù)量、能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用的活的微生物［48-49］。在我國批準(zhǔn)應(yīng)用于人體的益生菌主要有下列菌種［50］：（1）乳桿菌屬（13株）；（2）雙歧桿菌屬（8株）；（3）腸球菌屬（2株）；（4）鏈球菌屬（2株）；（5）芽孢桿菌屬（5株）；（6）酪酸梭菌；（7） 布拉氏酵母菌。益生菌所采用的菌種主要來源于宿主正常菌群中的生理性優(yōu)勢細(xì)菌（即原籍菌）、非常駐的共生菌和生理性真菌3大類。制劑為單菌株或復(fù)合菌株類型，各藥品名錄詳見2017年《益生菌兒科臨床應(yīng)用循證指南》［51］ 。
益生菌降低AAD風(fēng)險(xiǎn)的作用機(jī)制可能是通過糾正腸道菌群失調(diào)、改善腸道中碳水化合物和膽汁酸代謝、抑制腸道中條件致病菌的過度生長、增強(qiáng)腸屏障功能及刺激免疫系統(tǒng)等實(shí)現(xiàn)［52-53］。因此，在使用抗生素的同時(shí)使用益生菌能夠明顯降低AAD的發(fā)生率或減輕AAD 的程度。
5.2 益生菌的使用 抗生素對(duì)腸道菌群的影響取決于抗生素的種類、途徑、劑量、排泄及療程等，以下情形可考慮加用益生菌協(xié)同預(yù)防AAD［54］：（1）廣譜類抗生素（如β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類）和抗厭氧菌抗生素；（2）經(jīng)肝臟代謝或膽汁排泄，在糞便中藥物濃度明顯增高的抗生素，如紅霉素和克林霉素及靜脈用頭孢哌酮，約40%以上藥物原型經(jīng)膽汁排出；（3）預(yù)計(jì)抗生素療程＞8 d；（4）聯(lián)合使用抗生素。其他情況包括早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量兒、有并發(fā)癥和曾經(jīng)發(fā)生過AAD或CDAD［55-56］。
5.3 益生菌的安全性 益生菌具有良好的依從性和耐受性，多項(xiàng)RCT結(jié)果表明，益生菌的胃腸道不良事件發(fā)生率為4%，多為皮疹、惡心、產(chǎn)氣、腸胃氣脹、腹脹和便秘等［54-55］。
由于益生菌是活的微生物，隨著其在臨床上的廣泛使用，益生菌是否引起潛在感染越來越受到關(guān)注。絕大多數(shù)情況下使用益生菌不會(huì)造成感染，有個(gè)別引起菌血癥、感染性心內(nèi)膜炎等感染的報(bào)道，均發(fā)生在免疫功能低下的患者群體或高危群體，如免疫抑制、危重癥、結(jié)構(gòu)性心臟病及中央靜脈導(dǎo)管置管等［56-59］，對(duì)這些人群應(yīng)該謹(jǐn)慎使用益生菌。
5.4 益生菌的選擇 在2016年歐洲小兒胃腸病，肝病和營養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPGHAN）益生菌工作組發(fā)布的益生菌預(yù)防兒童AAD指南中，強(qiáng)推薦使用布拉氏酵母菌CNCM I-745或鼠李糖乳桿菌GG［56］。2019年Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫通過對(duì)33項(xiàng)RCT進(jìn)行分析結(jié)果表明，芽孢桿菌屬、雙歧桿菌屬、丁酸梭菌屬、乳酸桿菌屬、乳球菌屬或鏈球菌屬等單菌制劑或復(fù)合菌制劑亦有較好的預(yù)防作用［55］。對(duì)于CDAD的預(yù)防多數(shù)推薦使用布拉氏酵母菌CNCM I-745［60-62］。
國內(nèi)使用的益生菌菌株與國外有所不同，在2017年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)分會(huì)兒科學(xué)組制定的《益生菌兒科臨床應(yīng)用循證指南》中，強(qiáng)推薦使用布拉氏酵母菌CNCM I-745、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片等［51］。
5.5 益生菌的劑量和療程 由于足夠數(shù)量的益生菌才能夠耐受胃腸道胃酸、膽汁和消化酶的消耗，定植于結(jié)腸發(fā)揮有益作用，因此，益生菌的效果具有劑量依賴性的特點(diǎn)，國外指南推薦劑量≥50億CFU/d效果優(yōu)于＜50億CFU/d。ESPGHAN益生菌工作組建議：布拉氏酵母菌CNCM I-745推薦劑量≥50億CFU/d，鼠李糖乳桿菌GG劑量100億～200億CFU/d，可達(dá)到最佳效果［56］。推薦干預(yù)療程時(shí)間為7～21 d［55-56］，早產(chǎn)兒可延長4～6周或直至出院［57］。其他菌株（包括國內(nèi)制劑）未形成推薦意見。 抗生素是兒童最常用的藥物之一，在殺滅致病菌的同時(shí)，不可避免地會(huì)造成腸道正常菌群失調(diào)、干擾腸道中碳水化合物和膽汁酸代謝，甚至造成條件致病菌的過度生長和感染，引起AAD。兒童，特別是嬰幼兒期是腸道菌群建立和形成的關(guān)鍵時(shí)期，腸道菌群比較脆弱、穩(wěn)定性差、容易受抗生素的影響，發(fā)生AAD。AAD的表現(xiàn)輕重不同，輕者僅為腹瀉，嚴(yán)重者多為條件致病菌感染引起的腸炎，甚至出現(xiàn)脫水、電解質(zhì)紊亂及低蛋白血癥、中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔等并發(fā)癥，導(dǎo)致死亡，由CD引起的感染還可以造成醫(yī)院內(nèi)感染傳播。一旦發(fā)生AAD，首先應(yīng)該停用或調(diào)整抗生素，加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，使用益生菌輔助治療，必要時(shí)采用針對(duì)AAD中特殊病原體的抗感染治療。對(duì)于復(fù)發(fā)或嚴(yán)重的CDI，還可以行FMT。AAD重在預(yù)防，合理使用抗生素是基礎(chǔ)，益生菌預(yù)防AAD已經(jīng)得到肯定。參考文獻(xiàn)略
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