本文將告訴您：
創新藥行業概述
主要靶點介紹
抗體藥物的種類
腫瘤靶向藥物概況
抗體的制備、細胞株構建與生產工藝
醫藥上市公司的創新藥產品線情況
名詞解釋看這里
創新藥物指具有自主知識產權專利的藥物。相對于仿制藥，創新藥物強調化學結構新穎或新的治療用途，在以前的研究文獻或專利中，均未見報道。
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行業概況
發展歷程
海歸+跨國藥企研發中心推動了人才的發展
大量的海歸研發人員是國內藥品創新的主力軍。
各大跨國制藥企業中國研發中心的成立不僅提升了國內創新藥研發的能力，也為國內創新藥企業提供了源源不斷的研發人才。
創新藥研發組織、協會以及各類學術會議為國內研發人才和臨床醫生、投資人提供了交流學習的平臺。
政府投入增加+風投支持+企業研發支出提升
政府投入增加：政府自十一五重大新藥創制專項啟動以來，預計在2020年專項投入資金總額將達到260億元，藥品研發經費投入達到1400億元。
風險投資再次活躍在創新藥投資第一線：2008年之后，創新藥投資再度興起，2017年，融資金額過億美元的巨額融資頻繁出現。
醫藥上市公司的研發支出不斷提升，研發費用增速高于收入和利潤增速，預示著大型醫藥企業對研發的重視程度不斷提升。
全方位的外包體系為創新藥企業提供全產業鏈的服務
2015 年以來藥審改革深度力度空前，解決歷史遺留問題
2015 年1 月，畢井泉上任國家食品藥品監督管理總局局長，同年8 月，國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，提出改革藥品醫療器械審評審批制度的五大目標：提高審評審批質量、解決注冊申請積壓、提高仿制藥質量、鼓勵研究和創制新藥和提高審評審批透明度。
繼續深化改革聚焦創新
2015 年以來系統性藥審改革已初具成效，改革任務逐條落地，歷史遺留問題基本得到解決，鼓勵藥品醫療器械創新就是下一階段改革的聚焦重點。
厚積薄發，我國創新藥領域成果集中體現
2011年以來我國創新藥領域取得一系列突破性成果，尤其自2014-2015年以來，我國創新藥領域出現多個具有里程碑意義的事件：
1、新藥上市以后均實現了快速放量
2、跨國合作和海外上市取得了重大進展
3、公開臨床報備數量持續上升
我國藥品創新的主要路徑
創新藥上市過程產品價值、現金流和風險
行業關鍵成功因素
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主要靶點介紹
全球前十藥品中有7款是靶向藥
全球抗體藥物情況
從發展歷史看，抗體藥物最重要的應用領域為自身免疫病和抗腫瘤領域，2017年，治療自身免疫病和癌癥的抗體藥物合計占到了65%的抗體市場份額。
隨著疾病機制的深入研究，抗體藥物在哮喘、抗感染、血液病和心血管病領域的藥物不斷增加，并迅速拓展到骨質疏松、多發性硬化癥、阿爾茨海默病等諸多領域，未來這些抗體新藥的陸續上市，將極大改變目前較為單一的市場格局，反過來也將影響企業的抗體藥物研發布局。
就數量適應癥而言，治療腫瘤類的抗體藥物30個，自身免疫性疾病的抗體藥物28個，哮喘類藥物4個，感染性疾病5個(RSV以及儲備用的炭疽抗體)，高脂血癥2個，血液病3個，其他適應癥抗體藥5個(如絕經后婦女骨質疏松癥/骨傷預防，移植排斥反應等。
（資料來源：藥渡網）
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抗體藥物的種類
全人源化單抗治療效果最為理想
單克隆抗體（以下簡稱單抗）藥物是抗體類藥物中最重要的一類。就人源化程度而言，在現有上市的單抗產品中(不包含8個融合蛋白)，全人源單抗25個，人源化單抗31個，嵌合單抗10個，鼠源4個。
鼠源單抗：因鼠源單抗副作用大、半衰期短且藥效較差。為解決這一難題，抗體的發展經歷了如下歷程：恒定區人源化(嵌合抗體)→可變區人源化抗體→全人源抗體。
嵌合單抗：嵌合抗體相比鼠單抗，免疫原性大幅下降，因此副作用降低，半衰期加長，但是由于嵌合抗體仍保留了30%左右的鼠源序列，還是會引起一定程度的免疫反應。
人源化單抗：該抗體人源化程度可達90%以上，稱為人源化抗體。
全人源化單抗：全人源化單抗是100%人源性抗體，它是用于人類疾病治療的理想抗體，目前它主要通過噬菌體展示技術和轉基因小鼠技術制備。
抗體偶聯藥物技術開發難度較大
傳統小分子化學藥具有特異性差的缺點。為了解決這一問題，人們研發了抗體偶聯藥物（Antibody Drug Conjugates, ADCs）。ADCs 由三部分構成：抗體、小分子藥物和連接臂?？贵w要有高度的靶向特異性，識別細胞表面抗原后，還能誘導細胞內吞，將整個復合物內吞到溶酶體內，復合物在溶酶體內被分解后，將小分子藥物釋放出來發揮作用。這種藥物運輸體系能夠改善小分子化學藥物的代謝動力學，提高藥物的特異性，減少副作用。
但ADCs 的開發有一定的技術困難，特別是連接臂的構建：它需要在血液中才能保持高度穩定，以避免細胞毒素提前釋放損傷正常的組織或細胞，但在進入細胞后能被溶酶體分解從而釋放出小分子化學藥物。這一問題制約了ADCs 的發展。輝瑞曾因連接臂在血液中的穩定性問題于2010 年撤回旗下抗體偶聯藥物Mylotarg，迄今為止，僅有4 種抗體偶聯藥物曾獲FDA 批準上市。
抗體偶聯藥物的結構
雙抗可將強對腫瘤細胞的殺傷功能
雙特異性抗體（以下簡稱雙抗）是含有兩個特異性抗原結合位點的人工抗體，其中一個位點可與靶細胞表面抗原結合，另一個位點則可與載荷物（如效應細胞，分子等）結合。通過同時識別兩個標靶，雙抗可以作為一個媒介雙重定向免疫效應細胞，如自然殺傷細胞和T細胞，加強對腫瘤細胞的殺傷功能。目前已有兩種雙抗藥物獲批上市。
能夠同時結合兩種抗原（EGFR和c-Met）的雙特異性抗體
（資料來源：西南證券）
Fc融合蛋白可延長藥物半衰期，發揮更多生物學活性
Fc 融合蛋白也是基于傳統單抗藥物發展起來的一種改進型藥物，它是指利用基因工程等技術將某種具有生物活性的功能蛋白分子與Fc 片段融合而產生的新型重組蛋白，其不僅保留了功能蛋白分子的生物學活性，還具有一些抗體的性質，如通過結合相關Fc 受體延長半衰期和引發抗體依賴細胞介導的細胞毒性效應等。
Fc融合蛋白（阿柏西普）示意圖
（資料來源：西南證券）
朗沐（康柏西普）是利用中國倉鼠卵巢（CHO）細胞表達系統生產的由人血管內皮生長因子VEGF 受體1 和受體2 與人免疫球蛋白Fc 片段經過融合而成的重組融合蛋白，用于濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）和病理學近視的脈絡膜血管新生（pmCNV）等眼科疾病，2016 年銷售額為4.76 億元。
多抗可識別多個抗原，親和力更強
抗原通常是由多個抗原決定簇組成的，由一種抗原決定簇刺激機體所產生的抗體稱之為單克隆抗體；而由多種抗原決定簇刺激機體產生了多種不同的抗體混在一起，或由一類抗原決定簇刺激機體產生了不同類的多種抗體，這種通常稱之為多克隆抗體。
傳統單抗藥物雖然有效抗體含量高，但均為抗單一抗原決定簇的抗體，其在臨床治療特別是在某些腫瘤和自身免疫病的治療中有一定的療效，然而相對于多克隆抗體來說，單抗對復雜靶點抗原的治療效果相對遜色，尤其是對病原體感染性疾病，至今只有一個抗呼吸道合胞病毒病人源化抗體上市，用來治療該病毒引起的感染。如果抗體同時靶向幾個抗原決定簇，一方面可以增加對抗原的親和力，使抗原不易逃脫抗體的結合，另一方面也可以增加抗原表面抗體的密度，有利于有效調動效應機制。
作為第三代抗體制劑，重組多克隆抗體模擬了天然多抗的產生過程，能夠克服單克隆抗體親和力較弱的缺點，多克隆抗體可識別多個抗原表面位點、可引起沉淀反應，制備時間段、成本相對低，在研究和診斷方面得到了廣泛應用，有望成為治療復雜疾病，如感染性疾病、腫瘤和自身免疫病的安全有效制劑。常見的多克隆抗體最主要來源于血液制品，主要包括破傷風免疫球蛋白，乙肝免疫球蛋白，靜丙免疫球蛋白，狂犬免疫球蛋白等。
克隆抗體與多克隆抗體的不同點
（資料來源：西南證券）
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腫瘤靶向藥物概況
癌癥是自身細胞增殖控制機制異常而導致的惡性擴增
癌癥概述
癌癥亦稱惡性腫瘤，是為由控制細胞生長增殖機制失常而引起的疾病
——正常細胞均有一個從新生至死亡的過程。最根本來說是由基因控制，不同基因分別控制細胞代謝、增殖、分化及死亡。如果某些基因受內因和外因作用發生突變，就有可能使細胞獲得不斷繁殖、分裂能力，而不死亡，臨床上形成腫瘤。
癌癥發生的真正原因至今仍未完全被破解，究其原因，大致由內外兩種因素導致：1、遺傳因素；2、外部影響。
癌癥治療手段
手術和放療：20 世紀40 年代前最有效的治療手段只有手術和放療
化療：
——1943 年，氮芥治療淋巴瘤揭開了現代腫瘤化療的序幕
——70-80年代，順鉑和阿霉素開始應用于臨床
——90年代，紫杉類和喜樹堿類開始普遍應用于臨床
靶向治療：1997年利妥昔單抗（美羅華）作為第一個靶向藥物獲批上市用于治療非霍奇金淋巴瘤，自此靶向藥物獲得了飛速發展
腫瘤治療可以分為傳統療法、靶向療法和免疫療法
傳統化療藥物直接殺死所有快速繁殖的細胞，副作用極大
靶向藥物直接作用信號傳導通路中突變的節點，特異性強
靶向藥物設計的理念：
人體細胞之間的信息轉導：人體細胞之間的信息傳導普遍是通過細胞分泌各種化學物質來調節自身和其他細胞的代謝和功能，因此在人體中，信息傳導通路通常是由分泌釋放信息物質的特定細胞、信息物質（包含細胞間與細胞內的信息物質和運載體、運輸路徑等）以及靶細胞（包含特異受體等）等構成。
信號傳導通路中任何節點的突變，都有機會導致體細胞發生不受機體控制的增殖而癌變，而那些關鍵的突變節點就是治療癌癥的關鍵 — 靶點。
通過設計藥物針對出錯的靶點就有機會糾正細胞信號通路，從而特異抑制癌癥細胞的生長，達到治療癌癥的目的。按藥物的組分可以分為：
小分子靶向藥物：小分子藥物主要是指化學合成藥物，通常分子量小于1000的有機化合物。小分子藥物通常是信號傳導抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號傳導通路，從而達到治療的目的。
抗體類靶向藥物：抗體由漿細胞分泌，被免疫系統用來鑒別與中和外來物質的大型Y 形蛋白質?？贵w類藥物針對的靶點通常為細胞表面的疾病相關抗原或特定的受體。
全球抗腫瘤藥物市場快速發展
根據 IMS 數據顯示，抗腫瘤藥自2007 年超越降血脂藥物后，銷售規模一直處于全球醫藥市場前列。根據預測，至2020年全球抗腫瘤藥物市場有望以12.4%的年復合增長率超過1000 億美元的市場規模。
目前以蛋白酶抑制劑為代表的抗腫瘤靶向化藥正快速發展，2016年全球市場規模達210億美元，同比增長17.3%，2012-2016年復合增長率高達16%。
抗體藥物具有靶向性好，療效確切，毒副作用小等優勢，已經成為腫瘤等重大疑難病癥的高端首選治療用藥。根據 IMS 報道，2016年抗體類藥物全球銷售額已達916億美元，近年有望突破千億美元大關。
中國抗腫瘤藥物市場穩步增長
2016 年國內抗腫瘤藥物市場規模達到1024 億元，同比增長9.3%，同比去年增速略有下降，增速低于全球抗腫瘤藥物市場的同期增長速度，其原因是受2016 年醫保控費及輔助用藥限制的影響，因而部分抗腫瘤藥物輔助用藥銷售有所放緩。
隨著近年來逐步將靶向藥物納入醫保支付，將有利于價格昂貴的靶向藥物拓展市場，未來增長勢頭良好。
在細分類方面，小分子激酶抑制劑的占比較高，達52.4%，而單克隆抗體的市場份額為47.6%。
熱門靶點的抗體藥物占據了大部分市場份額
目前，在已經批準上市的抗體藥物中有27 個靶點。其中TNF-α、VEGF/VEGFR、HER2、CD20 和PD-1/PD-L1 等5 個熱門靶點合計占據了72%的市場份額，堪稱靶點五大金剛。
腫瘤疾病的主要靶點——EGFR
EGFR全稱表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor)， 是c-erbB1基因的表達產物，是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一。 HER家族包括HER1（ErbB-1，EGFR），HER2（ErbB-2，NEU），HER-3（ErbB-3)及HER-4（ErbB-4）。
EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞表面，該信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。EGFR的突變會導致非小細胞肺癌、直腸癌、乳腺癌等多種疾病。
EGFR 是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，EGFR 的蛋白結構由三部分組成：1、胞外區；2、跨膜區；3、胞內區。
表皮生長因子（EGF）和轉化生長因子（TGFα）是EGFR 最重要的兩個配體。
受體間的二聚化可發生于兩個不同的受體間（異二聚化）或兩個相同的受體間（同二聚化），二聚化是HER 家族發揮其功能及信號轉導活性的基本條件。一般情況下，受體胞外區為閉合的非活化構象，阻止二聚化形成。配體與相應受體結合后，促進受體構象改變，暴露二聚體結合區（II 區）而使其可與其他受體發生二聚化。受體二聚體化后，內在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化從而激活其下游的3 條主要信號通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇（PI3K）和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶（Akt）通路、JAK-STAT 通路。三條信號轉導通路最終介導細胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細胞損傷修復等一系列過程。
EGFR-TKI 由“一代”到“三代”提高療效降低毒性
表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）作為一種治療非小細胞肺癌的小分子靶向藥物，具有高效低毒的優勢，到現在為止，發展為三代的藥物。
EGFR 靶向抗體藥物具有極高特異性優勢
與天然的配體相比，抗表皮生長因子受體的單克隆抗體與EGFR 結合時，具有更高的親和力，因此阻斷EGFR 介導的細胞通路是一種具有極高特異性的作用方式。單克隆抗體能與配體競爭性結合EGFR，抑制配體激活EGFR 的酪氨酸激酶活性，并促進EGFR 的內吞和降解，從而起到抗腫瘤效果。目前已有3 種抗EGFR 單克隆抗體上市,與其他化療藥相比,這些抗體作用特異性強,副作用小,在臨床上取得了較好的療效。主要是耐西妥珠單抗（全球銷售額0.2億美元，未進口）、西妥昔單抗（全球銷售額20億美元，已進口）和帕尼單抗（全球銷售額5億美元，未進口）。
由于EGFR 正常表達的健康細胞具有較低的更新率，單克隆抗體在正常細胞上的作用很小，因此使用抗體藥物的副作用相對較小。
未來EGFR 靶向治療藥物的研發發展備受關注
EGFR 靶向治療藥物的研發大致仍可以分為兩類，第一類是EGFR-TKI 為代表的小分子抑制劑藥物，第二類是單抗為代表的大分子抗體藥物。
針對EGFR-TKI 藥物研發，一直是很多醫藥公司的重點工作所在，雖然有新一代的藥物不斷出現，但是到現在為止，仍然發現有不少服用第3 代EGFR 抑制劑的患者在一年多之后又出現了耐藥。新一代的EGFR-TKI 藥物的研發重點是解決耐藥性問題和減少副作用上。
對于EGFR 抗體藥物，抗體藥物的開發是目前全球生物技術產業的熱點，在生物制藥領域占有極其重要的地位，被認為是目前生物醫藥研發的主流方向之一。
截至到現在，已經披露的在研EGFR-TKI 抑制劑有48 個，其中包括1 個NDA 申請（恒瑞），2 個臨床三期，15 個臨床二期，26 個臨床一期和4 個臨床申請。
截至到現在，已經披露的在研EGFR 抗體藥物有24 個，其中包括5 個臨床三期，4 個臨床二期，14 個臨床一期和1 個臨床申請。
腫瘤疾病的主要靶點——HER2
HER2 受體，全稱為人表皮生長因子受體-2（也稱c-erbB-2，HER2/neu），是分子量為185kD、具酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，其編碼基因定位于人染色體17q21，是表皮生長因子受體（HER）家族的成員。
與家族其他蛋白類似，都是由胞外的配體結合區、單鏈跨膜區及胞內的蛋白酪氨酸激酶區三部分組成。
HER2 蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強于其它異二聚體。當與配體結合后，主要通過引起受體二聚化及胞漿內酪氨酸激酶區的自身磷酸化，激活氨酸激酶的活性。
HER2蛋白介導的信號轉導途徑主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途徑，磷脂酰肌醇3 羥基激酶(P13K)/Akt 途徑，信號轉導及轉錄激活(STAT)途徑和PLC 通路等。其中，EGFR 受體靶點主要用于靶向治療肺癌，而HER2 和HER4 主要用于靶向治療乳腺癌，而且HER2 基因是迄今為止乳腺癌中研究較為透徹的基因之一。
HER2 基因為重要的原癌基因，參與多條細胞信號通路的活化，能夠促進細胞的增殖、分化、轉移和抑制凋亡等，在腫瘤的發生和發展過程中其重要作用。
（資料來源：浙商證券）
HER2 基因是乳腺癌檢測重要指標
《中國的乳腺癌臨床實踐指南》已將HER2 陽性作為評定乳腺癌預后的指標之一，并指導臨床治療方案的制定。正確檢測和評定乳腺癌的HER2 蛋白表達和基因擴增狀態對乳腺癌的臨床治療和預后判斷至關重要。HER2 檢測結果不僅涉及患者是否適合針對HER2 的靶向治療，并且對內分泌治療、化療方案的選擇及預后評估起指導作用。
HER2 受體的過度表達通常源于細胞核內HER2 基因的擴增，研究發現HER2 基因的擴增而導致腫瘤的產生，其機制是抑制凋亡，促進增殖；增加腫瘤細胞的侵襲力；促進腫瘤血管新生和淋巴管新生。
有研究表明30%以上的人類腫瘤中存在HER2 基因的擴增/過度表達，如乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、胃癌和前列腺癌等；其中20%－30%的原發性浸潤性乳腺癌有HER2 基因的擴增/過度表達。
研究證實：HER2 的過度表達與腫瘤的發生和侵襲有關，可提高轉移的危險；轉染的細胞和動物模型證實，其可改變腫瘤對激素和化療藥物的敏感性。抑制HER2 的表達可導致腫瘤細胞的凋亡，因此，針對HER2 基因和受體的研究，可以為靶向治療乳腺癌提供一條精準治療手段。
（資料來源：浙商證券）
乳腺癌HER2靶向藥物的發展歷程
（資料來源：企鵝醫典）
HER2 受體抑制劑是靶向治療乳腺癌的首選
未來HER2 靶向治療藥物的研發重點在于高效低毒
相比傳統的化療手段，靶向治療具有療效好、副作用小等優點，HER2 作為靶向治療乳腺癌的重要靶點，在未來的藥物研發中愈發受到重視。根據現有藥物的分類，我們仍然能把在研的藥物分為兩類，第一類是化學小分子藥物；第二類是生物抗體藥物。
截至到現在，已經披露的在研HER2 靶向小分子藥物有18 個，其中包括1 個NDA 申請（恒瑞的吡咯替尼），3 個臨床三期，7 個臨床二期和7 個臨床一期。
截至到現在，已經披露的在研HER2 靶向生物抗體藥物有42 個，其中包括1 個BLA 申請，8 個臨床三期，6 個臨床二期和27 個臨床一期。
腫瘤疾病的主要靶點——VEGF/VEGFR
血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），又稱血管通透因子（vascular permeability factor，VPF）是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，具有促進血管通透性增加、細胞外基質變性、血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用。血管內皮生長因子有5 種不同的亞型，根據氨基酸的數目命名為：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206，通常又用VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 進行分類，其中VEGF-A（即VEGF165）為VEGF 主要存在形式。VEGF-A 可促進新生血管形成和使血管通透性增加，VEGF-B 在非新生血管形成的腫瘤中起作用，VEGF-C 和VEGF-D 在癌組織的新生血管和新生淋巴管的形成過程中起作用，VEGF-E 也是一種潛在的新生血管形成因子。
與血管內皮生長因子進行特異性結合的高親和力受體稱為血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），主要分為3 類，VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3。VEGFR 是一類酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，由7 個Ig 結構域組成的胞外區，一個跨膜結構區和胞質內酪氨酸激酶結構區組成。VEGFR 的胞外段是與VEGF 結合的區域，兩者結合后VEGFR 構象發生變化，導致受體二聚化，其胞段內酪氨酸位點發生自磷酸化，激活下游的信號傳導通路。VEGFR-1 和VEGFR-2 主要分布在腫瘤血管內皮表面，調節腫瘤血管的生成；VEGFR-3 主要分布在淋巴內皮表面，調節腫瘤淋巴管的生成。其中VEGFR-2 主要表達在血管內皮細胞，是VEGF 的主要受體。VEGF-A/VEGFR-2是誘導血管生成的最主要通路。VEGF 刺激內皮細胞的增殖、增加血管的通透性和新血管的生成作用主要是通過結合和激活VEGFR-2 來實現。
VEGF/VEGFR的信號傳遞通路
VEGF 誘發的下游信號通路主要通過以下途徑：
VEGF 結合到VEGRF-2 上，引起SHC 磷酸化，活化的SHC與接頭蛋白（GRB2）結合，GRB2 通過SH2 結構域結合鳥苷酸交換蛋白（SOS），使之接近Ras，然后進一步激活PAPK級聯反應:Raf1→MEK1/2→ERK1/2。
VEGF 可誘導P38-MARK 活化，P38-MAPK 繼而活化MAPKAPK-2/3，并使絲狀肌動蛋白（F-Actin）聚合調節分子和熱休克蛋白27（HSP27）發生磷酸化，引起肌動蛋白骨架的重組，產生EC移行。
VEGF 與VEGFR2 結合后，PI3K 發生磷酸化，活化的PI3K 與底物PIP2 結合將其轉化為PIP3，PIP3 誘導Akt/PKB 磷酸化。磷酸化的Akt 既可通過磷酸化BAD 和Caspase9（天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶）抑制BAD 和Caspase9 的活性，誘導EC 增生和移行，也可通過激活eNOS 產生NO，控制造血功能和AMI(急性骨髓白血病)細胞的生長。
VEGF 活化PLCγ, PLCγ水解膜組分PIP2 產生IP3 和DAG。IP3 誘導細胞內Ca2+釋放，促進前列腺素的生成，提高血管滲透性。Ca2+使PKC 結合并聚合至質膜，在DAG 的作用下活化，PKC 也可作為eNOS 和Raf1-MEK1/2-ERK1/2 的上游激活物，促進NO 的產生，促進基因的表達和細胞的增殖。
（資料來源：浙商證券）
VEGF 單抗藥物特異性強，直接作用于VEGF 靶點
直接靶向作用于VEGF 的血管生成抑制劑是一類作用于VEGF 的靶向抑制劑，而非與信號通路中的其他信號分子作用，在作用機制上屬于信號通路的上游，對信號通路的上游直接進行抑制以起到阻斷信號通路作用的發生。
作用于VEGFR信號通路的小分子藥物是多靶點抑制劑
在靶向作用VEGF/VEGFR 的藥物中，靶向作用于VEGFR 信號通路中的其他信號分子的抑制劑多數屬于傳統的化學小分子藥物，往往是多靶點抑制劑，不易產生抗藥性，同時相對價格較低，因此在現有的靶向VEGF/VEGFR 治療中仍占有主導的地位。
VEGF/VEGFR 在研藥物呈現大幅度增長
在VEGF/VEGFR 信號通路中，其上下游信號分子之間的作用較多，而且復雜，往往都存在著相互影響作用。靶向針對VEGF/VEGFR 信號通路的藥物研發體系相對較為龐大，但是根據對靶向藥物的基本分類，大致仍可以分為2類：1、化學小分子藥物；2、生物抗體藥物。
截至到現在，已經披露的在研VEGF/VEGFR 靶向小分子藥物有53 個，其中包括2 個NDA 申請，8 個臨床三期，21 個臨床二期和22 個臨床一期。
截至到現在，已經披露的在研VEGF/VEGFR 靶向生物藥物有66 個，其中包括8 個NDA 申請，20 個臨床三期，10 個臨床二期和28 個臨床一期。
免疫療法為開啟了抗腫瘤治療的新時代
腫瘤免疫治療是應用免疫學原理和方法，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤生長，是繼手術、放療、化療之后出現的又一腫瘤治療手段。在這當中，抗腫瘤藥物發展經歷了最初的細胞毒藥物、抗血管生成藥物、酪氨酸激酶抑制劑、表觀遺傳藥物及抗體偶聯藥物等一系列突破和發展。但這些方法或多或少存在副作用大、易產生耐藥性等問題。腫瘤免疫療法的出現似乎讓人們看到了解決這些問題的一絲曙光。
美國《科學》雜志評選的2013 年十大科學突破，腫瘤免疫治療排在首位。
據藥渡網資料顯示，目前，全球腫瘤免治療相關產品共有2004 個，涉及303 個靶點，3024 個臨床試驗，預計將會有577076 名患者被招募。免疫治療已經成為腫瘤治療研究的熱點領域?；A研究突飛猛進，加之大量臨床轉化的加速推進，及相應的監管法規的進步與健全，為行業的發展保駕護航。據Markets and Markets 的數據預測，全球腫瘤免疫治療市場規模將從2016 年的619.70 億美元增長到2021 年的1193.90 億美元，年復合增長率達到14.00%。
腫瘤免疫治療可以分為三大領域：1、腫瘤疫苗；2、針對免疫檢驗點的抗體（藥物）; 3、表達嵌合抗原受體的自體T 細胞療法（CAR 療法）。
免疫檢驗點療法的基本原理是使用免疫檢查點抑制劑阻斷抑制信號的傳遞，直接刺激細胞毒性Ｔ淋巴細胞的活化，進而達到抗腫瘤的效果。腫瘤細胞入侵后，會壓制T-細胞激活，從而逃脫免疫系統的圍剿。如果我們能用針對OX40、4-1BB 的激活劑來增強免疫反應，或針對CTLA-4、PD-1/PD-L1 的拮抗劑來減弱對免疫活性的抑制，T 細胞都可以擺脫腫瘤細胞的壓制，重新被激活來識別殺傷腫瘤細胞。
目前，腫瘤免疫治療較成功的領域及研究的熱點主要集中在免疫檢查點抑制劑，占全球免疫腫瘤學市場的89％以上。 歸因于其首次進入市場，免疫檢查點抑制劑的市場份額在未來幾年有可能達到90％以上。大多數批準的免疫療法主要集中在治療黑色素瘤，肺癌是治療適應癥當中增長最快的部分。
免疫檢查點抑制劑中的代表就是PD-1/PD-L1 抑制劑。
PD-1/PD-l1 靶向細胞免疫治療
PD-1(programmed cell death protein 1)，全稱為程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子，也稱CD279，屬于B7-CD28 受體家族成員。PD-1 是一個55 kD 的I 型表面跨膜糖蛋白受體，由288 個氨基酸組成。與B7-CD28 其他家族成員不同，PD-1 通常以單體而非同源二聚體形式存在，PD-1 的表達受T 細胞活性的調控，此外PD-1 也在B 細胞、自然殺傷細胞（NK）、自然殺傷T 細胞（NKT）以及樹突狀細胞（DC）中表達。以PD-1 為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1 也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。
PD-1 具有兩個配體，分別是PD-L1（B7-H1）與PD-L2（B7-DC），都屬于B7 配體家族，有34%的同源性，其可直接與PD-1 結合。其配體PD-L1 與PD-L2 的表達有著很大區別，PD-L1 在T 細胞、B 細胞、DC 細胞、巨噬細胞以及非造血細胞等多種細胞中均有表達，當細胞被激活后，其表達水平會升高，而PD-L2 僅在B 細胞集中表達，通過細胞因子依賴的方式誘導也可在DC 細胞、單核細胞、巨噬細胞中部分生成。因為對PD-1/PD-L1/PD-L2 信號通路的調節作用遠不及PD-L1，因此目前針對 PD-1/PD-L1/PD-L2信號通路的研究主要集中在PD-1/PD-L1 相互作用上。
PD-1/PD-L1 通路抑制劑已成為成功的腫瘤免疫療法
PD-1 要發揮抑制T 細胞的功能，與表達在腫瘤細胞表面配體的結合是必不可少的，臨床研究也已經證實在多種腫瘤細胞表面都能夠檢測到PD-L1 的表達，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頸部腫瘤、結直腸癌、胃癌等。腫瘤細胞表面的PD-L1 與T 細胞表面的PD-1 結合，啟動抑制性信號，下調T 細胞表面受體（TCR）的表達，阻斷效應T 細胞功，降低T 細胞的殺傷作用，從而獲得腫瘤免疫逃逸。
PD-1 是通過解除腫瘤細胞逃避免疫系統的新型免疫療法。PD-1 免疫療法的作用機制是針對PD-1 或PD-L1 設計特定的蛋白質抗體，阻止PD-1 和PD-L1 的識別過程，部分恢復T 細胞功能，從而使T 細胞可以殺死腫瘤細胞。PD-1/PD-L1 通路作為第一代免疫檢查點抑制劑，是腫瘤免疫療法中較為成功的領域之一，為現代的腫瘤治療提供了新型的治療方法和研究思路。
（資料來源：浙商證券）
PD-1/PD-L1 抑制劑——腫瘤治療領域最耀眼的明星
在PD-1/PD-L1 免疫療法的發展過程中，中國科學家陳列平教授率先發現PD-L1，并且在2003 年將PD-L1 抗體引入腫瘤的治療，成功治愈了60%的荷瘤小鼠。而PD-1 抗體（Nivolumab）首個臨床研究開始于2006 年，到2012 年PD-1抗體的臨床研究初顯成效，2013 年，PD-1 抗體成為美國腫瘤年會（ASCO）上最耀眼的明星。截至到現在，全球上市的PD-1/PD-L1 產品包括2 個PD-1 產品和3 個PD-L1 產品。
在PD-1/PD-L1 抑制劑中，按照具體的作用位點的不同，可以將其分類2 類，PD-1 抑制劑和PD-L1 抑制劑。
（資料來源：浙商證券）
PD-1/PD-L1 抑制劑將是靶向抗腫瘤領域的主戰場之一
PD-1 是多年來少見的優質靶點，不僅現在在研靶點無法與PD-1 比肩，就是把所有的抗癌靶點都放在一起PD-1也是鶴立雞群。PD-1 藥物可能在相當長時間內成為很多腫瘤治療的一部分。另一方面，在所有人都認為復方組合是腫瘤治療的方向的前提下，擁有自己的PD-1 藥物成為進入組合戰場的一個優勢。目前，無論是國內外的藥企，都十分重視針對PD-1 藥物的研發，希望能夠在未來的市場中占得一席之地。
截至到現在，已經披露的PD-L1 在研抑制劑藥物有35 個，其中包括1 個BLA 申請（信達生物），7 個臨床三期（Biocad、諾華、AnaptysBio/Tesaro、再生元制藥/賽諾菲、百濟神州/新基、強生、江蘇恒瑞/Incyte），6 個臨床二期、19 個臨床一期和2 個臨床申請。
截至到現在，已經披露的PD-L1 在研抑制劑藥物有16 個，其中包括3 個臨床二期（CytomX Therapeutics、百時美施貴寶、默克雪蘭諾）、11 個臨床一期和2 個臨床申請。
CD 抗原系列靶點的開發是未來抗腫瘤藥物研發的熱點
CD 抗原（CD antigen）是由CD 抗體群鑒定的分化抗原，屬于人白細胞分化抗原，是免疫細胞（白細胞）在其分化的不同階段或在其活化期出現或消失的抗原分子，也是免疫細胞分化不同階段的重要標志。
目前已經鑒定出CD 抗原70 余種，種類繁多，仍有一部分尚處于研究開發階段。但是作為新型的抗腫瘤治療靶點，CD 系列抗原分子一直是臨床和科研研究的熱點。
BTK 靶向抗腫瘤治療
BTK 也叫ATK(agammaglobulinemia tyrosine kinase)或BPK（B cell progenitor kinase），是非受體蛋白酪氨酸激酶Tec 家族的成員。
研究表明，BTK 在B 淋巴細胞的生成過程中起著不可替代的作用。BTK 可以通過激活細胞周期正向調控因子和分化因子來控制B 細胞的發育、分化，也能通過調節促凋亡和抗凋亡蛋白的表達來控制B 細胞的存活和增殖。BTK 的持續激活是慢性淋巴細胞白血?。–LL）發展的一個先決條件，BCR-BTK 信號傳遞異常會促進彌漫性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）中活化B 細胞亞型的存活。BTK 功能獲得型突變也在大腸癌、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、慢性粒細胞白血?。–ML）中得到確證。因此，BTK 依賴型通路的異常激活被證明與多種腫瘤的發生發展密切相關。
第二代BTK抑制劑具有更好的選擇性和安全性
BCR 信號通路對B 細胞正常生長、發育、分化和行使功能起至關重要的作用，在惡性B 細胞中，B 細胞受體信號通路過度活躍，從而抑制B 細胞的正常分化和凋亡，促進異常增殖。已知多種B 細胞類型的惡性腫瘤中經常存在BCR通路的異常調節，如套細胞淋巴瘤（MCL）、 慢性淋巴細胞白血?。–LL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、原發性巨球蛋白血癥（WM）和彌漫性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）。
研究發現X 連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）患者中存在BTK 的突變，臨床癥狀主要表現為外周血中缺乏成熟的B 淋巴細胞和漿細胞。小鼠中也發現體內敲除BTK 或誘導BTK 突變會對B 細胞的發育有影響，但對其他類型的細胞或組織影響不大。因此，BTK 缺失后僅局限于B 細胞中的表型使得它成為了治療B 細胞類型的惡性腫瘤的一個相對安全的靶點。針對BTK 靶點的藥物抑制劑，按照其發展可以分為2 類，分別是第一代和第二代。
截至到現在，已經披露的在研BTK 抑制劑有19 個，其中包括1 個臨床三期（百濟神州），8 個臨床二期（百時美施貴寶、新基、小野制藥/吉利德、默克雪蘭諾、百健/SunesisPharmaceuticals、韓美/禮來、基因泰克、Principia Biopharma）和10 個臨床一期。
腫瘤靶向治療領域的其他靶點
在腫瘤靶向治療領域，除了上述的靶點之外，還有很多已知和未知的靶點，從人體生物學角度來看，現在已經發現的靶點相比未知的靶點而言，可謂滄海一粟，因此仍有很多的靶點需要去研究和發掘，但是就算是在已發現的靶點領域，也仍存在很多的未知需要進一步開發。
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抗體的制備、細胞株構建與生產工藝
生物藥研發與生產：高技術壁壘，成本與質量控制核心
生物藥研發生產主要包括藥物發現、臨床前研究、臨床試驗和商業化生產等階段。生物藥研發整個流程下來平均需要消耗9.5-15 年的時間，其時間成本、人力物力的投入都是巨大的。
抗體的發現與制備——轉基因小鼠平臺
抗體的發現與制備——噬菌體展示技術
以目前最為火熱的抗體藥為例，目前人源抗體的制備主要包括兩項技術：轉基因小鼠技術和噬菌體展示技術。
真核細胞蛋白表達是體外重組蛋白的主要生產方式
目前，體外重組蛋白的生產主要包括兩大系統：原核細胞蛋白表達和真核細胞蛋白表達。不同的表達系統所生產的蛋白在活性和應用方法方面均有所不同。
細胞株的構建是生物藥生產的基礎
生物制品生產工藝的開發過程一般需要經歷工程細胞庫的構建、搖瓶工藝開發、小試工藝開發、中試放大、生產純化和制劑等步驟。細胞庫通常是三級管理，即原始細胞庫（PCB）、主細胞庫（MCB）和工作細胞庫，其中MCB 和WCB 需要檢定合格后并分別于GMP 環境下存放。
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醫藥上市公司的創新藥產品線情況（按市值排序）
結語——創新藥頭部企業是稀缺標的，需盡早布局
在醫?？刭M和仿制藥一致性評價的大環境下，仿制藥企業的增長乏力。與此對應的是，在新一輪創新藥物發展的周期來臨之際，在相關政府機關的政策刺激下，國內的藥企牢牢把握這一輪創新藥發展周期，希望能以抗腫瘤藥物為驅動力，大力提高國內藥企的創新藥物研發能力，經過近年來的努力，也取得了一定的成績，得到了市場的認可。
以單抗為代表的創新藥具有資金投入大、投資周期長、技術難度高等極高的準入門檻，因此相關的創業團隊需要具備優秀科研能力、臨床轉化能力、優化工藝能力，符合這一標準的創業團隊屬于稀缺資源。
在創新藥企業發展初期，化合物能否進入臨床尚存在較大不確定性，然而投資臨床前藥物的收益也十分可觀，特別是在優質標的稀缺的環境下，待標的公司的產品進入臨床階段后，標的公司的估值也會水漲船高。因此，投資創新藥企業收益最豐厚的階段通常是在產品尚未進入臨床階段（或臨床I期）。
目前，國內多數創新藥企業均針對已有原研產品的熱門靶點設計主要品種，在原研藥的基礎上進行改造優化：或開發全人源抗體，或提高有效性和安全性，或針對老產品的耐藥性，或利用國內創新藥政策紅利引入國外品種在國內進行臨床或上市，從而利用其高性價比優勢搶占市場。因此，能夠完全自主創新的企業尚為數不多。
因此，具備自主創新能力的創新藥頭部企業屬于稀缺標的，應盡早布局。
統計學碩士，5年醫藥投資從業經驗，曾任職于多家醫藥上市公司投資部門，主導或參與多個制藥、醫藥商業、醫藥零售、醫療服務等領域的并購及財務投資項目，現重點關注創新藥、醫療服務、體外診斷設備及耗材等領域的投資機會。
朱大勇 秉鴻資本高級投資經理
秉鴻資本
成立于2008年，在北京、上海、深圳、河南設有業務機構，投資范圍覆蓋全國，已發展成為國內優秀的專業股權投資機構。公司現管理10余支基金，基金管理規?？傤~近50億元，專注于健康醫療、節能環保、高端制造、消費升級領域的投資。累計完成項目投資70余項，已有近30余家企業成功IPO上市和新三板掛牌。
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