吳希瑞先生簡歷
附錄：
骨水泥技術應用于展望
骨水泥是一類具有自凝特性的生物材料，可填充于骨與內植物之間、潛在的骨間隙等來發揮特定作用。Wahlig等[1]在20世紀60年代首次應用骨水泥固定股骨假體成功實施髖關節置換術，骨水泥已廣泛應用于骨科臨床手術中，如骨缺損、慢性骨髓炎的治療，骨質疏松引起的脊柱壓縮性骨折、椎弓根釘道強化，關節置換中抗生素骨水泥的應用，目前應用較為廣泛的有PMMA骨水泥和碳酸鈣骨水泥，本文通過查閱大量文獻，對骨水泥的應用及展望進行綜述。
1 創傷外科手術中骨水泥的應用
1.1 骨折后骨缺損的應用
1.1.1 骨缺損的治療現狀 骨缺損常由復雜的創傷引起，給患者造成巨大的痛苦，并且治療過程漫長，20世紀50年代以來，自體骨的移植、血管化腓骨移植術、Ilizarov技術、肢體縮短術等都曾用來處理各種長度的骨缺損，對于小范圍骨缺損，有軟組織良好的覆蓋，可用骨替代物或松質骨進行植骨，但是對于大段骨缺損，超過5 cm時，無論是否伴有良好的軟組織覆蓋，都大大增加了其治療難度。近年來，Masquelet技術[2]通過一期應用骨水泥填充缺損并形成誘導膜，二期切開誘導膜，并行松質骨填充，被證實為一種有潛力的治療方法，并且在合并感染的情況下，聯合應用抗生素骨水泥，往往能取得很好的效果。
1.1.2 骨水泥在骨缺損應用的優勢 血管化骨移植技術[3]需要精細的吻合血管，對術者的顯微外科技術要求高，手術耗時久，供區和植骨區并發癥多，而Ilizarov技術每天一般延長1 cm左右，治療周期長，外固定架佩戴會影響患者的正常生活并有可能引起應力性骨折[4]。
（1）Masquelet技術的操作要點[5]：一期徹底清創，清除壞死和感染組織，骨水泥填充缺損，誘導生物膜生成，二期取出骨水泥并進行植骨，在懷疑有感染時使用抗生素骨水泥，大段的骨缺損，可因情況使用外固定架，髓內針及鋼板等堅強固定。Aho等[6]研究骨缺損修復中誘導膜作用機制，發現誘導膜1個多月時相對于2個月有更強的成骨能力，提示我們在進行第二階段手術的最佳時間。
（2）Masqulet技術的機制：誘導膜能分隔周圍軟組織與松質骨[7]，使骨重吸收減少，誘導膜中生成血管，加快松質骨快速血管化及皮質化成骨，骨生長及誘導因子，能促進骨間充干細胞增生及骨分化。
（3）Masqulet技術的改良：①一期手術中，傳統的骨水泥填充物是一期整體成形，使骨水泥置入困難，誘導膜容易損傷，抗生素釋放率較低，國內學者[8]采用體外成形多柱狀骨水泥的方式并取得良好的效果；②二期手術中，植骨材料的選擇，以往多采用自體髂骨松質骨，近年來有用磷酸三鈣或羥基磷灰石填充，有些會在松質骨中加入BMP-7[9]等。
1.1.3 其他 隨著此技術使用范圍的擴大，誘導膜成分及誘導機制的進一步研究、植骨材料的優選等，在骨缺損治療中未來會有更深遠的應用。 1.2 骨髓炎中的應用
1.2.1 骨髓炎的治療現狀 慢性骨髓炎病程長、治療困難、易復發，容易導致膿腫和死骨形成[10]，治療關鍵是要徹底清除死骨及感染骨質；高能量開放骨折往往軟組織損傷嚴重，骨折端常與外界貫通，細菌易進入髓腔中，并且很難徹底清除，一旦形成感染，會從骨折中心向兩端發展，骨哈弗管因感染閉塞產生壞死，在死骨組織表面細菌形成菌膜[11]，細菌在菌膜中新陳代謝及繁殖持續低水平，加之局部軟組織嚴重損傷，貼骨瘢痕容易形成，局部血運差。傳統的抗生素全身治療局部有效濃度不夠[12]，不能起到應有的抗感染效果，靜脈長期應用抗生素可引起肝腎功能障礙、靜脈炎等并發癥。
1.2.2 抗生素骨水泥局部應用的優勢 （1）使用劑量較低，避免血液中藥物濃度超過毒性水平；（2）不易產生耐藥性；（3）直接作用于病灶，局部長期釋放有效藥物濃度，防止耐藥菌株產生[13]；（4）清創后留下空腔，抗生素骨水泥起到支架作用，為二期植骨提供準備；（5）病灶周圍細菌徹底清除，降低復發率。在歐洲，慶大霉素PMMA水泥鏈[14]目前已經成為治療創傷性骨髓炎的重要方法，武亮等[15]通過比較傳統灌洗沖刷與抗生素骨水泥鏈珠治療慢性脊髓炎發現，抗生素骨水泥鏈治療恢復快，出血少。有學者在傷口處VSD持續吸引，使骨水泥局部抗生素釋放速度加快，并及時將病灶區滲液、膿液、細菌和壞死組織引出體外，有利于肉芽組織的生成。
1.2.3 其他 在慢性骨髓炎的治療中，隨著新的抗感染材料的不斷研究和發展，會出現更優的抗生素緩釋系統，使骨髓炎得到更科學有效的治療。
2 脊柱外科手術中骨水泥的應用
2.1 脊柱內固定手術中的應用
2.1.1 腰椎退變性疾病手術合并骨質疏松時的問題 在退變腰椎退變性病變內固定手術中的并發癥[16]有神經性損傷、鄰近節段退變、內固定失敗、假關節形成等。在骨質疏松的患者中，骨小梁排列稀疏，周圍骨質破壞會降低椎弓根釘的把持力，容易造成釘道松動導致內固定失敗，近端交界區和遠端交界區失敗的發生，對于這些問題，近年來開展的研究有手術微創、椎弓根釘道系統加強和多節段螺釘固定等。
2.1.2 骨水泥強化椎弓根釘道系統的優勢與不足
（1）目前主要通過改良螺釘螺紋設計，延長螺釘直徑和長度，骨水泥加強技術等手段增強椎弓根釘道系統，改變螺釘的螺紋等設計會增加椎弓根骨折的風險，而骨水泥加強技術逐漸被認為是一種有效方法[17]。傳統的骨水泥加強技術骨水泥滲漏風險高，術后椎弓根釘易拔出，近些年來，出現多孔中空椎弓根螺釘，中空螺釘是在先置入螺釘后推入骨水泥，而以往的骨水泥加強術是先在釘道中灌注骨水泥，然后擰入螺釘。孫浩林等[18]研究在腰椎內固定手術中當患者伴有骨質疏松時，與傳統的椎弓根螺釘骨水泥強化比較，中空椎弓根螺釘能減少近遠端交界區失敗的發生，同時并沒有增加相關并發癥。
（2）空心側孔螺釘區別于傳統椎弓根螺釘，其特點是螺釘內部為空心結構，側邊有骨水泥灌注孔，有配套推桿裝置將骨水泥灌注至特定位置，從而對骨質疏松椎體進行強化。螺釘周圍骨水泥使螺釘、骨水泥、螺釘周圍錨定成整體[19]，Goldhahn等[20]進一步研究，術后椎體骨小梁會經過側孔長入螺釘內部，從而使椎弓根釘的抗拔出力進一步增強。Yazu等[21]研究骨水泥強化空心側孔螺釘和普通螺釘的生物力學，發現空心側孔螺釘抗拔出力大于普通螺釘，國外學者研究發現空心側孔螺釘在疲勞應力方面要優于傳統螺釘骨水泥強化，Fransen等[22]在研究骨水泥強化椎弓根螺釘用于治療腰椎退行性疾病中得出，術后隨訪螺釘未出現斷裂，椎間融合率良好，且術后VAS評分較術前明顯降低。
（3）雖然骨水泥強化釘道的技術會明顯提高螺釘的抗拔出力，但骨水泥滲漏依然是釘道強化時不可避免的并發癥[23]，骨水泥單體具有毒性，進入血管會引起骨水泥植入綜合征，并且骨水泥一旦漏入椎管會壓迫脊髓、神經根等造成患者術后癱瘓等嚴重后果。國外學者[24]對比傳統椎弓釘骨水泥強化及空心側孔螺釘強化的骨水泥滲漏率，發現兩組無統計學差異。但是有學者[25]認為骨水泥強化螺釘長期會出現增加臨近椎體的骨折風險，原因是固定節段應力集中并加快相鄰節段退變。而且由于骨水泥強化后形成牢固的骨質-骨水泥-螺釘復合體，一旦出現內固定失效，將增加翻修時螺釘的取出難度。
2.2 脊柱骨質疏松性壓縮性骨折的治療
2.2.1 脊柱骨質疏松性壓縮性骨折治療現狀 老年骨質疏松癥患者椎體壓縮性骨折的發生率越來越高[26]，把改善功能活動、緩解疼痛、預防骨折再發生作為骨質疏松癥椎體骨折治療的目的，常將經皮椎體成形術（PVP）和經皮椎體后凸成形術（PKP）作為常用的手術治療措施[27]。
2.2.2 骨水泥技術在脊柱骨質疏松性壓縮性骨折的應用 PVP手術是指經皮通過椎弓根或椎弓根外向椎體內打入骨水泥以增加椎體強度和穩定性，防止塌陷，緩解疼痛、恢復脊柱生理曲度和使患者早期活動，PKP手術是借助一種可膨脹性球囊，形成脊柱后凸，人為形成椎體空腔再打入骨水泥。PVP及PKP手術的止痛機制：（1）骨水泥支撐壓縮椎體，同時固定微小骨折，減少骨折微動刺激痛覺神經末梢；（2）骨水泥在硬化過程中發熱使骨水泥周圍的組織壞死，疼痛消失或緩解。Eck等[28]研究關于PVP和PKP手術療效的168篇文獻，得出兩種術式都能夠很好的緩解患者疼痛，但PKP手術能降低骨水泥的滲漏發生率及椎體再骨折的發生。
2.3 脊柱轉移瘤的治療
2.3.1 脊柱轉移瘤的治療現狀 脊柱是臨床常見的惡性腫瘤好發和轉移的器官，以轉移性腫瘤居多，且胸腰椎是惡性腫瘤最常見的轉移部位，隨著腫瘤的診斷治療水平的提高，患者生存時間延長，為提高患者生質量，對脊柱轉移瘤進行積極的手術干預是近年來的趨勢，但是對于很多經過原發灶的手術、放化療的患者，一般情況較差，無法耐內固定或椎體切除等手術[29]。近些年來，脊柱轉移瘤的微創技術受到關注[30]，其優勢在于創傷小、出血少、并發癥少、不影響患者輔助治療并且療效較好，主要有經內窺鏡輔助下手術和經皮穿刺手術。
2.3.2 骨水泥技?g在脊髓轉移瘤手術的應用
（1）PVP術和PKP術目前應用較為廣泛，將骨水泥注入病灶，骨水泥在固化過程中產熱使腫瘤組織壞死，同時能破壞神經末梢以緩解疼痛；通過恢復椎體高度，恢復強度及穩定性，防止椎體進一步塌陷壓迫脊髓，骨水泥打入通過腫瘤內的壓力改變，造成局部微環境缺血，致腫瘤組織壞死。胡偵明等[31]研究PMMA對于原代腫瘤細胞生長的影響，得出PMMA可有效誘導原代癌細胞凋亡，尤其是骨水泥拉絲期的腫瘤細胞凋亡更明顯。
（2）Fournry等[32]對21例多發性骨髓瘤和35例脊柱轉移瘤患者引起頑固性疼痛，行椎體成形治療，84%患者術后疼痛顯著緩解。Pflugmacher等[33]對31例椎體轉移瘤造成壓縮骨折的患者行PKP手術，患者術后疼痛緩解顯著。Leysalle A等[34]更推崇PKP術，因為球囊后凸成形術并發癥較低，并能更好的回復椎體高度，而且在椎體腫瘤切除術中骨水泥作為承載性材料填充椎體缺損或重建椎體時，骨水泥與上下椎體終板形成面接觸，在骨水泥硬化后，通過釘棒系統的加壓，使骨水泥與椎體緊密連接，術后不易出現下沉并重建脊柱的穩定性。
綜上所述，椎體成形術對于不能耐受全麻及椎體切除等大創傷手術的脊柱轉移瘤患者，術后可達到減輕疼痛、避免長期臥床，提高生活質量。
3 關節外科手術中骨水泥的應用
3.1 初次關節置換中抗生素骨水泥預防性應用
3.1.1 預防關節置換術后感染的現狀 研究發現，手術中細菌在骨水泥和內植物等表面形成的菌膜[35]是人工關節假體感染的主要原因。同時發現，菌膜形成后，能保護細菌免疫調理素等物質對其作用，并且全身用抗生素很難達到局部治療濃度[36]。
3.1.2 預防初次關節置換術后感染抗生素骨水泥的應用 初次關節置換中應用抗生素素水泥的是為了減少術中的污染以及預防術后早期感染。目前，Mahmoud等[37]研究顯示生物膜在開始形成的72 h之內不會達到動態平衡，在這時應用抗生素的敏感性最高，因此在術中應用抗生素骨水泥對于避免術中關節感染及術后早期感染具有意義，在一項340例初次全膝關節置換術中患者的前瞻性對照試驗[38]中，應用抗生素骨水泥的178例沒有出現關節感染，普通骨水泥固定的162例中感染率為3.1%。Block等[39]分析了22篇在人工關節置換中使用抗生素骨水泥的文獻，得出抗生素骨水泥能夠降低人工關節置換的深部感染。抗生素骨水泥雖然能預防早期術中造成的感染，卻不能預防晚期血源性的感染。
3.2 膝、髖關節置換術后感染翻修的應用
3.2.1 膝、髖關節術后感染翻修的現狀 膝、髖關節置換術后感染治療的目的在于去除感染的假體、徹底清創，恢復關節功能，必須行一期或二期翻修，關節置換術后感染的金標準[40]是假體去除后抗生素骨水泥占位器植入，其作用有：（1）維持關節穩定性；（2）防止雙下肢不等長；（3）局部抗生素治療感染灶。
3.2.2 膝、髖關節置換術后感染翻修手術中骨水泥假體的應用
（1）關節置換術后感染翻修手術的步驟：首先取出感染的關節假體，徹底清創，將含有抗生素骨水泥（占位器）置入間隙；等感染控制后，取出占位器，并安裝正式關節翻修假體。Hsieh等[41]對41例髖關節置換術后假體感染應用骨水泥占位器翻修，總體感染控制率為95.2%。Masri等[42]對24例膝關節置換術后感染應用骨水泥占位器翻修，術后隨訪感染治愈率達92.0%。常見的并發癥有占位器的脫位及占位器的折斷，抗生素骨水泥間隔物分為兩種：非關節（靜態型）和關節型（活動性），關節型間隔物更符合解剖學基礎及力學特性，可允許更大范圍的關節活動，改善關節功能，減少瘢痕組織形成。Emerson等[43]比較22例關節型間隔物與26例非關節型間隔物翻修手術，術后感染率分別為8%、9%，但關節型間隔物患者比非關節型平均關節活動度增加14°。周勇剛等[44]設計關節型抗生素骨水泥占位器的壓制模具，使二期翻修時軟組織張力減少，骨質吸收減少，利于翻修。
（2）我們發現在預防和治療關節置換術后關節感染時，抗生素性骨水泥的效果是值得肯定的。隨著抗生素骨水泥的廣泛應用，同時會帶來細菌的多重耐藥性，未來對于關節感染細菌種類的研究，以及摻入敏感抗生素時骨水泥的物理性質等，將會使抗生素骨水泥在關節感染方面有更廣泛的應用。
綜上所述，雖然目前骨水泥在骨科外科治療中得到廣泛的應用，但是骨水泥在應用過程的潛在風險同樣要引起我們的足夠重視，研究發現，在關節置換中，約30%患者會出現低血壓、心率失常、嚴重低氧血癥、心肌梗死、肺動脈高壓、出血、哮喘發作等不良反應[45]，稱之為骨水泥植入綜合征，嚴重時會引起心臟驟停，同時有報道抗生素性骨水泥應用時會出現嚴重的過敏反應[46]，作為臨床醫生要嚴格評估其存在風險，使骨水泥更加安全有效的應用。
參考文獻，略
