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指南共識 l 2022 l ADA糖尿病標準 l 12
糖尿病神經病變
編譯：陳康
糖尿病神經病變是一組臨床表現多樣的異質性疾病。糖尿病患者神經病變的早期識別和適當治療非常重要。
除了改善血糖控制之外，目前還沒有針對潛在神經損傷的具體治療方法。血糖控制可有效預防1型糖尿病的糖尿病周圍神經病變(DPN)和心臟自主神經病變(CAN)(38,39)，并可能適度減緩其在2型糖尿病的進展(40)，但它不能逆轉神經元的損失。緩解疼痛DPN和自主神經病變癥狀的治療策略(藥物和非藥物)可能會減輕疼痛(41)和提高生活質量。
5年或5年以上的1型糖尿病患者和所有2型糖尿病患者應每年使用病史和簡單臨床檢測對DPN進行評估(41)。癥狀根據所涉及的感覺纖維類別而有所不同。最常見的早期癥狀由小纖維受累引起，包括疼痛和感覺障礙(灼熱感和麻刺感)。大纖維受累可導致麻木和保護性感覺喪失(loss of protective sensation，LOPS)。LOPS表明存在遠端感覺運動性多發性神經病，是糖尿病足潰瘍的危險因素。以下臨床試驗可用于評估小纖維和大纖維功能及保護性感覺:
小纖維功能:針刺感、溫度感。
大纖維功能:振動感知，10g單絲。
保護性感覺:10g單絲。
這些檢查不僅可篩查是否存在功能障礙，還可預測未來的并發癥風險。除臨床特征不典型或診斷不明確的情況外，很少需要進行電生理檢測或轉診至神經科醫生。
在所有糖尿病和DPN患者中，應考慮糖尿病以外的神經病的原因，包括(42)：
毒素(如酒精)、
神經毒性藥物(如化療)、
維生素B12缺乏、
甲狀腺功能減退、
腎病、
惡性腫瘤(如多發性骨髓瘤、支氣管肺癌)、
感染(如HIV)、
慢性炎性脫髓鞘性神經病、
遺傳性神經病
血管炎。
更多詳情請參見美國糖尿病協會立場聲明“糖尿病神經病變”(41)。
病史和體格檢查時應仔細詢問自主神經病變的癥狀和體征。糖尿病自主神經病變的主要臨床表現包括：
無癥狀低血糖（hypoglycemia unawareness）
靜息性心動過速
體位性低血壓
胃輕癱
便秘、腹瀉、大便失禁
勃起功能障礙
神經源性膀胱
排汗功能障礙的出汗增加或減少。
CAN與死亡率相關，與其他心血管危險因素無關(43,44)。在早期階段，CAN可能完全無癥狀，僅通過伴有深呼吸的心率變異性降低進行檢測。晚期疾病可能與靜息性心動過速(> 100 bpm)和體位性低血壓(站立時收縮壓或舒張壓分別下降> 20 mmHg或> 10 mmHg，心率無適當增加)有關。CAN治療通常側重于緩解癥狀。
胃腸神經病可累及胃腸道的任何部分，表現包括食管運動障礙、胃輕癱、便秘、腹瀉和大便失禁。對于血糖控制不穩定或有上消化道癥狀但無其他明確病因的患者，應懷疑胃輕癱。在考慮胃輕癱的診斷或專門檢測之前，需要排除胃出口梗阻或消化性潰瘍疾病的器質性原因(通過食管胃十二指腸內鏡檢查或胃鋇劑檢查)。胃輕癱的診斷金標準是在進食后每隔15分鐘用可消化固體閃爍掃描法測量胃排空4 h。13C辛酸呼氣試驗的使用正在成為一種可行的替代方法。
糖尿病自主神經病變也可能導致泌尿生殖系統紊亂，包括性功能障礙和膀胱功能障礙。在男性中，糖尿病自主神經病變可引起勃起功能障礙和/或逆行射精(41)。女性性功能障礙在糖尿病患者中發生頻率更高，表現為性欲減退、性交過程中疼痛加重、性喚起降低和潤滑不足(45)。下尿路癥狀表現為尿失禁和膀胱功能障礙(夜尿癥、尿頻、尿急和尿流無力)。對于復發性尿路感染、腎盂腎炎、尿失禁或可觸及膀胱的糖尿病患者，應進行膀胱功能評估。
在糖尿病病程早期實施的接近正常的血糖控制已被證明可有效延遲或預防1型糖尿病患者DPN和CAN的發生(46–49)。盡管近正常血糖控制獲益的證據對于2型糖尿病來說并不那么強，但一些研究已經證明了進展的輕度減慢而沒有神經元損失逆轉(40,50)。特定的降糖策略可能會產生不同的效果。在一項事后分析中，在BARI 2D (2型糖尿病旁路血管成形術血運重建調查)試驗中，接受胰島素敏化劑治療的受試者(尤其是男性)在4年內發生遠端對稱性多發性神經病的發生率低于接受胰島素/磺酰脲治療的受試者(51)。
神經病理性疼痛可能很嚴重，會影響生活質量，限制活動能力，并導致抑郁和社會功能障礙(52)。沒有令人信服的證據支持將血糖控制或生活方式管理作為糖尿病或糖尿病前期神經性疼痛的治療方法，因此僅采用藥物干預(53)。
普瑞巴林和度洛西汀已獲得FDA、加拿大衛生部和歐洲藥品管理局關于治療糖尿病神經性疼痛的監管批準。阿片類藥物他噴他多（tapentadol）在美國和加拿大獲得了監管部門的批準，但其使用證據較弱(54)。包含生活質量結果的比較有效性研究和試驗很少，因此治療決定必須考慮每個患者的表現和合并癥，并且通常遵循試錯法。鑒于部分有效治療方案的范圍，建議采用量身定制的逐步藥物學策略，并仔細關注相關癥狀改善、藥物依從性和藥物副作用，以減輕疼痛并提高生活質量(55–57)。
普瑞巴林是一種鈣通道α2-δ亞單位配體，是DPN研究最廣泛的藥物。對普瑞巴林進行檢測的大多數研究報告，普瑞巴林對疼痛改善至少30–50%的受試者比例產生了有利影響(54,56,58–61)。然而，并非所有普瑞巴林試驗均呈陽性(54,56,62,63)，尤其是在治療晚期難治性DPN患者時(60)。老年患者的不良反應可能更嚴重(64)并且可以通過更低的起始劑量和更漸進的滴定而減弱。相關藥物加巴噴丁也已顯示出控制糖尿病神經病變疼痛的療效，且可能更便宜，但FDA尚未批準其用于該適應癥(65)。
度洛西汀是一種選擇性去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制劑。在多中心隨機試驗中，60和120mg/天的劑量在治療與DPN相關的疼痛方面顯示出療效，但其中一些試驗具有高脫落率(54,56,61,63)。度洛西汀似乎還能改善神經病變相關的生活質量(66)。在長期研究中，與安慰劑相比，度洛西汀治療的糖尿病患者的A1C值略有增加(67)。不良事件在老年人中可能更嚴重，但可以通過降低劑量和減慢度洛西汀的滴定來減輕。
他噴他多（Tapentadol ）是一種中樞作用阿片類鎮痛藥，通過阿片受體激動和去甲腎上腺素再攝取抑制發揮鎮痛作用。基于兩項多中心臨床試驗的數據，緩釋他噴他多已被FDA批準用于治療與糖尿病相關的神經性疼痛，在這兩項試驗中，滴定至最佳劑量的參與者被隨機分配以繼續該劑量或改用安慰劑(68,69)。然而，兩者都使用了針對對他噴他多有反應的患者的豐富設計，因此他們的結果不可推廣。國際疼痛研究協會神經病理性疼痛特別關注小組最近的一項系統綜述和薈萃分析發現，支持他噴他多減輕神經病理性疼痛有效性的證據不具有決定性(54)。因此，鑒于與相對輕度的疼痛減輕相比，成癮性和安全性問題的風險較高，一般不建議將緩釋他噴他多用作一線或二線治療。使用任何阿片類藥物治療慢性神經病理性疼痛都有成癮性的風險，應避免使用。
三環類抗抑郁藥、文拉法辛、卡馬西平和局部用辣椒素雖然未被批準用于治療疼痛性DPN，但可能是有效的，被認為可用于治療疼痛性DPN(41,54,56)。
治療體位性低血壓具有挑戰性。治療目標是盡量減少體位性癥狀，而不是恢復血壓正常。大多數患者需要非藥物措施(例如，確保充足的鹽攝入量，避免使用會加重低血壓的藥物，或在腿部和腹部使用加壓服)和藥物措施。應鼓勵體育活動和鍛煉，以避免去適應，已知去適應會加劇直立性不耐受，補充液體和鹽至關重要。已有臨床研究評估了納入上述非藥物措施的方法的影響。此外，這些患者的仰臥位血壓往往要高得多，通常需要在就寢時使用可影響壓力感受器活性的短效藥物(如胍法辛或可樂定)、短效鈣拮抗劑(如伊拉地平/isradipine)或短效β-阻斷劑(如阿替洛爾或酒石酸美托洛爾)治療血壓。如果患者無法耐受首選藥物，替代藥物可包括依那普利(70–72)。米多君和droxidopa(羥多巴)經FDA批準可用于治療體位性低血壓。
糖尿病胃輕癱的治療可能非常困難。一個低纖維、低脂肪、少量多次、且更大比例的液體卡路里的飲食計劃可能是有用的(73–75)。此外，粒徑小的食物可能改善主要癥狀(76)。停用對胃腸動力有不良影響的藥物，包括阿片類藥物、抗膽堿能藥、三環類抗抑郁藥、GLP-1 RAs、普蘭林肽和可能的二肽基肽酶4抑制劑，也可改善腸動力(73,77)。如果出現嚴重的胃輕癱，則需要進行藥物干預。只有甲氧氯普胺(一種促動力藥)被FDA批準用于治療胃輕癱。然而，關于甲氧氯普胺治療胃輕癱獲益的證據水平較低，且考慮到存在嚴重不良作用的風險(錐體外系體征，如急性張力障礙反應、藥物誘導的帕金森綜合征、靜坐不能和遲發性運動障礙)，FDA或歐洲藥品管理局不再建議將其用于超出12周的胃輕癱治療。應保留給對其他療法無反應的重癥患者(77)。其他治療方案包括多潘立酮(在美國境外提供)和紅霉素，這兩種藥物由于快速抗藥性（tachyphylaxis）而僅對短期使用有效(78,79)。使用可手術植入裝置的胃電刺激已經獲得FDA的批準，但其療效不穩定，并且其使用僅限于具有對其它治療難治的嚴重癥狀的患者(80)。
除了性腺功能減退(如果存在)的治療外，勃起功能障礙的治療可能包括磷酸二酯酶5型抑制劑、體內或尿道（intracorporealor intraurethral）前列腺素類、真空裝置或陰莖假體。與DPN治療一樣，這些干預措施不會改變疾病過程的潛在病理和自然史，但可能改善患者的生活質量。
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