CD137，又名4-1BB，屬于TNFR超家族成員，表達于T細胞，B細胞，粒細胞等多種免疫細胞，是廣泛研究和使用的共刺激分子。全長255個氨基酸，信號肽包含17個氨基酸、胞外區包含169個氨基酸、跨膜區包含27個氨基酸、胞內區包含42個氨基酸。CD137/CD137L結合（文獻1）
在T細胞，CD137并不是組成性表達，而是在TCR激活后誘導上調表達。其天然配體4-1BBL或激動型抗體結合CD137，通過適配分子TRAF-2/TRAF-1，通過NF-kB和MAPK途徑激活，增加T細胞共刺激、增殖、細胞因子產生、成熟和延長的CD8 T細胞存活。CD137/CD137L 信號通路（文獻1）
CD137作為一種強大的T細胞特異性共刺激分子，也在許多非T細胞也有表達，如：DC細胞、單核細胞、B細胞、肥大細胞、NK細胞和中性粒細胞。激活后可誘導細胞增殖、細胞因子表達、抗感染活性和支持T細胞效應功能。
1：第二代CAR-T廣泛使用CD137作為胞內段的共刺激信號；2：雙特異性抗體，CD137XTAA，CD137XPD-L1，已經有多個雙抗項目在研3：激動型單克隆抗體藥物，激活腫瘤特異性T細胞。國內禮進生物，華海藥業，齊魯制藥，智康弘義。CD137抗腫瘤藥物開發（文獻2）
雙抗主要是CD137（4-1BB）X PD-L1雙靶點為主。科望生物的ES101原研為Inhibrx（原研代碼INBRX-105），科望引入其中國權益。來源于科望生物官網
臨床研究
NCT04009460：A Study of ES101 (PD-L1x4-1BB Bispecific Antibody) in Patients With Advanced Solid Tumors，Phase1由Inhibrx開發，靶向PD-L1和4-1BB的四價雙特異抗體；它包含四個結合域，其中兩個靶向4-1BB，；另外兩個靶向PD-L1。抗體的設計采用了Inhibrx公司核心專利——單域抗體（sdAb）平臺，且分子量僅為正常抗體的三分之二，因此具有較好的滲透性。INBRX-105結構（來源于Inhibrx官網）
臨床試驗：NCT03809624：Study of INBRX-105 in Patients With Solid Tumors (PDL1x41BB)，phase1
由Merus開發，靶向4-1BB（CD137）和PD-L1.采用該公司的 Multiclonics?平臺。采用共同輕鏈，重鏈通過DEKK技術鏈接。Multiclonics?技術平臺（來源于Merus官網）
臨床試驗
NCT03922204，A Study of Bispecific Antibody MCLA-145 in Patients With Advanced or Metastatic Malignancies，Phase1，Merus N.V.和Incyte Corporation聯合開發兩個抗體均由Genmab開發。GEN1042靶向4-1BB和CD40，GEN1046靶向4-1BB和PD-L1。兩個抗體均采用Genmab的DuoBody平臺，通過在兩個IgG1抗體的Fc CH3區域分別引入K409R和F405L突變，混合兩個目標抗體在氧化還原的環境下即可完成Fab-arm交換，形成雙特異性抗體。為了減少抗體的ADCC和CDC效應，抗體的L234，L235和D265進行突變，減少抗體Fc端對FcγR和C1q的結合。NCT04083599：GEN1042 Safety Trial in Subjects With Malignant Solid Tumors，phase1/2 ，Genmab和BioNTech SE合作NCT03917381：GEN1046 Safety Trial in Patients With Malignant Solid Tumors，phase1/2 ，Genmab和BioNTech SE合作ABL111/TJ-L14B是天境生物與韓國生物技術公司ABL Bio 合作開發的創新雙特異性抗體。能與特異表達Claudin 18.2抗原的腫瘤細胞結合，并且同時僅在腫瘤細胞與ABL111/TJ-L14B結合的時候才會激活T細胞，具有Claudin 18.2抗原依賴性。目前在臨床前期。CD137作為共刺激分子，促進T細胞活化，是第二代CAR-T細胞治療廣泛使用的共刺激分子 ，顯示可以促進中央記憶T細胞呼吸能力增加，脂肪酸氧化增加，線粒體生物發生增強等。現在已經有多家藥企布局雙特異性抗體，多采用CD137XTAA的設計，未來應該會有一些藥物在臨床獲得成功，靜待佳音。1. Zapata JM, Perez-Chacon G, Carr-Baena P, Martinez-Forero I, Azpilikueta A, Otano I and Melero I(2018) CD137 (4-1BB) Signalosome:Complexity Is a Matter of TRAFs.Front. Immunol. 9:2618.doi: 10.3389/fimmu.2018.026182. Etxeberria I, et al. ESMO Open 2020;4:e000733. doi:10.1136/esmoopen-2020-000733
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