文章來源：中華神經科雜志, 2022,55(2) : 91-95
作者：朱以誠 潘子昂
摘要
腦小血管病（CSVD）的診斷高度依賴神經影像，其影像改變包括腔隙、腔隙性梗死、白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血等。在既往研究中這些影像改變的定義差異較大，尤其易混淆腔隙、白質高信號、血管周圍間隙，給預后評估和臨床研究帶來困難。文中將總結CSVD的臨床、影像、病理特征，梳理CSVD影像改變診斷標準逐漸規范化的過程和成效，提出在CSVD影像診斷中應規避的錯誤，旨在提高臨床診療和研究工作的準確性和一致性。
腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是近年來受到關注的疾病領域。腦小血管病在常規核磁共振上的表現包括腔隙性梗死（lacunar infarction）、腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）、腔隙（lacune）、血管周圍 間隙（perivasuclar space，PVS）、腦微出血（cerebral microbleed）、腦萎縮（brain atrophy）等［1, 2］。長期以來，這些影像改變的定義在不同研究中差異較大，給患者預后評估和臨床研究帶來困難。隨著CSVD臨床研究的發展，國際上逐漸建立CSVD影像改變的規范化診斷標準。文中將梳理CSVD影像改變診斷標準逐漸規范化的過程和成效，提出在CSVD影像診斷中應規避的錯誤。
一、CSVD的病理、影像與臨床
1. 腔隙：“lacune”一詞源于法語，1838年被首次提出，1965年Fisher［3］在尸檢病理中對腔隙進行了系統描述。腔隙是一個形態學的概念，組織病理中通常表現為病灶邊緣形狀不規則、中心充滿液體的空洞（cavity），腔內可有小梁結構，病灶周圍可以有一定程度的白質疏松、軸突損害、膠質增生或含鐵血黃素沉積；直徑為0.5~15.0 mm，好發于大腦深部，如皮質下白質、基底節和腦橋基底部。由于腔隙中心液化，MRI上信號同腦脊液，表現為T1WI低信號、T2WI高信號、液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列低信號（有時可見病灶周邊高信號）、彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）等/低信號、T2*/磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）等信號，直徑一般在3~15 mm（圖1A，表1）。有時中心腔液在FLAIR上未被抑制，病變可完全表現為高信號，但在T1WI、T2WI上仍表現為腦脊液信號［4］。
圖1 腔隙、腦白質高信號和血管周圍間隙磁共振成像。A：液體衰減反轉恢復（FLAIR）序列示右側半卵圓中心低信號伴環形高信號病灶（箭頭），為腔隙；B：FLAIR序列示雙側顳葉點狀高信號病灶（箭頭），為腦白質高信號；C：雙側側腦室后角旁線性腦脊液信號病灶（箭頭），為血管周圍間隙（圖片由北京協和醫院神經科提供）
Figure 1 Magnetic resonance imaging of lacune, white matter hyperintensity and perivascular space (The figures are provided by the Department of Neurology, Peking Union Medical College Hospital)
2. 腔隙性梗死、腔隙性卒中和腔隙性梗死綜合征（lucunar syndrome）：Fisher指出腔隙是深部小梗死灶的陳舊期表現［3，5］，并于1982年提出了21種腔隙性梗死綜合征，將腔隙形成前急性期階段稱為腔隙性梗死或腔隙性卒中（lacunar stroke），在這個階段最常見的臨床表現即為21種腔隙性梗死綜合征［6］。然而后期基于影像的研究結果提示，腔隙性梗死在急性期后并不都會形成腔隙，也有一部分最終在影像上表現為WMH［7］。從另一個角度看，大多數病理或影像上的腔隙在形成的急性期不一定有卒中癥狀。因此腔隙性卒中和腔隙是兩個不同的概念，但目前在國內的臨床診療及研究中并未特別對這些詞進行區分和定義，這樣的混用造成了一定的混亂。
3. WMH：WMH為基于MRI的影像學概念，在CT時代常被描述為腦白質稀疏（leukoaraiosis），對應了多種病理改變。CSVD診斷標準中需強調血管源性機制所致。對于血管源性的WMH，不同病變有不同程度的脫髓鞘、膠質增生、纖維和少突膠質細胞減少，融合病灶病變范圍更廣；腦室周圍和深部WMH的特征是血管壁增厚，PVS擴大，血管密度降低，血管曲度增加［8］。MRI表現為不同大小的T2WI、FLAIR高信號，T1WI等/低信號、DWI等信號、T2*/SWI高信號，而非空洞化的腦脊液信號，常雙側對稱，分布于側腦室旁和深部白質（圖1B，表1）［1，9］。WMH的病理生理機制仍在不斷探索。研究發現深部WMH可見毛細血管內皮細胞激活，腦室周圍WMH可見免疫激活的小膠質細胞，因此缺血和血腦屏障的破壞被認為是WMH起源的機制［8］。
4. PVS：PVS是穿支血管自蛛網膜下腔進入腦實質后環繞在動靜脈和微動靜脈周圍的潛在空隙，當其間有細胞間液充填后可出現擴張的現象。最早于19世紀50年代由德國病理學家Rudolf Virchow 和法國病理學家Charles Philippe Robin報道，故稱為Virchow-Robin間隙。在此之前法國醫生Durand-Fardel就報道了腦白質多發篩孔樣小空洞結構（état crible），后發現這些結構絕大多數為擴大的PVS。核磁共振各序列信號強度與腦脊液一致，表現為T1WI低信號、T2WI高信號、FLAIR低信號、DWI等信號、T2*/SWI等信號。成像平行于血管時表現為線性，垂直于血管時為圓形或卵圓形且直徑一般<3 mm。通常在基底節下部最為突出，也可見皮質下白質和中腦，而小腦很少見（圖1C，表1）。其可見性取決于核磁共振的分辨率和序列特征，單純的可見性并不能作為病理性PVS擴張的統一標準［9］。另外，直徑≥3 mm的PVS并不少見［10］。因此目前不過度強調大小而重點描述常見區域和形態，有助于對PVS的判斷。
5. 微出血：微出血是在SWI顯示為低信號的小圓形信號，T1WI、T2WI、FLAIR、DWI序列一般均為等信號，通常直徑2~5 mm，但有時可達10 mm。在病理上往往為含鐵血黃素顆粒和吞噬含鐵血黃素的吞噬細胞，周圍腦組織可以伴有組織疏松、破壞、膠質增生等病理改變。這些含鐵血黃素顆粒也可位于PVS或者腦組織中，不伴有周圍腦組織破壞。另外，影像病理研究中也可見到完整或溶解的紅細胞，提示新近出血，或者微動脈瘤、小動脈夾層、海綿狀血管瘤、毛細血管擴張等一系列血管管壁病變。
二、區別應用CSVD診斷名詞
隨著人們逐漸發現血管機制與認知功能障礙的關系，為了早期評估認知減退的病因，2006年美國國家神經疾病和卒中研究所聯合加拿大卒中和血管性認知減退合作組首次將CSVD影像學特征作為血管性認知障礙診斷的一部分［11］。2011年美國心臟和卒中協會將CSVD影像學改變納入血管性輕度認知障礙和血管性癡呆的診斷標準［12］。這些指南推薦了影像學評估方法，描述了WMH、腔隙、微出血等影像改變的大小和部位，但沒有給出定義和診斷標準。為規范評估CSVD影像標記，2013年神經退行性疾病精英中心提出了血管性神經病變的影像診斷標準（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）［9］，將常見腦小血管病影像改變命名為近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct）、血管源性的腔隙（lacune of presumed vascular origin）、血管源性腦白質高信號（white matter hyperintensity of presumed vascular origin）、PVS、腦微出血、腦萎縮，旨在規范CSVD影像改變的定義、提出圖像采集和分析的最低標準、就神經影像上CSVD相關變化的科學報道標準達成一致［9］。STRIVE標準首次定義了CSVD影像學改變，區分急、慢性腔隙病灶，嚴格區分了腔隙和WMH，首次將PVS納入CSVD的影像診斷。該標準逐漸被廣泛認可，有助于CVSD的影像診斷與臨床評估。
1.區別急性和慢性腔隙性病灶：STRIVE標準從定義上區分了急性腔隙性梗死和陳舊性腔隙病灶，前者多伴有急性卒中臨床癥狀或體征，后者為影像檢查發現的陳舊軟化灶。如前所述，腔隙性卒中和腔隙性梗死綜合征概念的提出最早是為了追溯腔隙對應的急性期臨床表現，因此可理解為STRIVE標準區分了腔隙性梗死和腔隙。然而之后的許多臨床研究常將腔隙性梗死和腔隙性卒中混用于急性/陳舊性和有癥狀/無癥狀的病變，對于急性期病灶僅1/3左右的研究使用了DWI序列評估，對于MRI發現的陳舊腔隙也少有研究尋找相關既往癥狀［13］。一般認為“stroke”在英文原意中含有急性起病且伴有神經功能缺損的過程，但包括了缺血性和出血性。“infarct”主要指缺血性改變但包括急慢性病灶，若不加以限定其指代的臨床和影像過程則較為混亂。STRIVE標準將腔隙性梗死修改為“近期皮質下小梗死”，但仍特指處于相對急性期的梗死灶，強調DWI、表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient）等神經影像學證據或臨床癥狀提示最近在1個小動脈供血區發生梗死［9］，與MRI發現的陳舊性無癥狀梗死鑒別，區分了腔隙性梗死和腔隙。
2.嚴格區分腔隙和WMH：該標準以腦脊液信號為鑒別點嚴格區分腔隙和WMH，旨在緩解長期以來腔隙與WMH混淆的局面，有利于預后評估和研究分析。作為慢性期的軟化灶，腔隙的診斷往往依賴影像，在一些研究中也被稱為“影像學定義的腦梗死（MRI defined infarcts）”。一些研究單憑直徑≥3 mm且<15 mm的T1WI低信號和T2WI高信號病灶就定義為腔隙病灶［14, 15］，另一些研究則定義只有腦脊液信號強度的病變才是腔隙病灶［16, 17］。由于T2WI高信號可與完全梗死、不完全梗死、膠質增生、脫髓鞘、擴大的PVS、腦囊腫甚至正常腦組織對應［18, 19］，多種病理機制可表現為相同的影像表現，故單憑長T1長T2信號很可能高估腔隙的患病情況。但是，強調將液化病灶診斷為腔隙會低估腔隙的患病情況，因為小灶的完全性梗死在核磁共振掃描時受周邊膠質增生影響，難以顯示液化信號［20］。由于慢性空洞化的腦脊液信號病灶很容易與其他類型的核磁共振病灶區分，且腔隙與卒中、步態障礙和癡呆等不良預后有關［21］，而 WMH在人群中的檢出率極高，與不良預后相關性弱。因此STRIVE標準強調了腔隙病灶應為腦脊液信號（圖1A），與包括血管源性因素在內的其他WMH鑒別［9］，嚴格區分了腔隙和WMH。
3.首次將PVS納入小血管病影像診斷標準：在STRIVE標準之前沒有指南將PVS納入CSVD的影像標志物，由于PVS的擴張很少導致周圍腦實質的組織損傷，過去很長一段時間內影像學發現的PVS一直被認為是正常結構［22］。但越來越多的證據表明，PVS可能與CSVD有關。首先，PVS擴張在WMH病理研究中非常常見［23］，在阿爾茨海默病患者尸檢研究中發現PVS與淀粉樣血管病有關，推測可能引起血管周圍β-淀粉樣物質沉積和組織間液回流減少［24］。此外，在伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（CADASIL）患者中擴大的PVS亦很常見［25］。隨著基于社區人群的大型隊列研究逐步開展，發現PVS與老年人的年齡、高血壓、WMH嚴重程度和腔隙獨立相關［10，26］，PVS逐漸被認為屬于CSVD標志物的一種類型，直到STRIVE標準正式將其納入CSVD影像診斷，使CSVD評估更為全面。
三、CSVD影像診斷的臨床常見錯誤
在臨床和影像工作中，常見以下兩種錯誤。
1.將腔隙與WMH混淆：目前仍有許多臨床和影像醫師對概念不熟悉，單憑T1WI低信號、T2WI高信號就判斷為腔隙，而造成“多發性腔隙性梗死”過度診斷的現象。大量無明顯臨床意義的WMH被錯誤診斷為“腔隙性梗死”后，增加了患者的心理負擔，錯誤預估了患者的臨床預后，也造成很多CSVD臨床研究患者入組標準的不統一。
2.將腔隙與PVS混淆：由于腔隙和PVS在核磁共振上均顯示為腦脊液信號，容易造成混淆。盡管都是CSVD的影像改變，腔隙是局部缺血壞死性的病灶，而PVS可能是由于小血管病管壁通透性改變導致，因此這兩種影像改變相關的預后情況也存在差異。更好地進行鑒別有利于對CSVD臨床表現的理解和預測。
由于CSVD的診斷極大地依賴于影像檢查，因此在臨床和臨床研究中規范CSVD的影像診斷標準非常重要。嚴格遵守目前公認的診斷標準，才能保證臨床診療和研究工作的準確性和一致性。
參考文獻略
