美國猶他大學的Matthew S. Sigman教授在傳遞型Heck反應研究領域取得了一系列重要成果。近日，該課題組在以往研究成果的基礎上，對烯酰胺的Heck芳基化反應提出了新的設想：在鈀催化下，烯酰胺1發生位點選擇性加成及β-H消除得到中間體D，是否可以再次發生遷移插入及β-Hb消除目前還未報道。為了驗證這一設想，該課題組首次開發了通過烯酰胺的傳遞型Heck反應不對稱合成α,β-不飽和δ-芳基內酰胺的方法。該方法條件溫和且具有非常高的對映選擇性，相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b02752）。
首先，作者以1a為底物，Pd(CH3CN)2(OTs)2 為催化劑，PyrOx為配體對反應條件進行了優化。以兩當量的苯硼酸為偶聯試劑時，反應能以78%的產率及99:1的er值得到目標產物2a。在該反應條件下，不同N-取代的烯酰胺均可以良好至優異的產率和極高的er值得到相應目標產物。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者考察了芳基硼酸的底物適用性。烷基取代的硼酸可以高產率和高對映選擇性反應得到相應的目標產物（2g-2j）。給電子或吸電子基取代的芳基硼酸在該反應條件下的耐受性良好。萘環及各種雜環，如苯并二氧雜戊環、吡啶、N-甲基吲哚、吡咯和呋喃均可以發生反應，但富電子的硼酸會導致er值有所降低（2l,2y,2z,2aa）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，七元環及δ-三取代的內酰胺可在較高催化劑用量下發生傳遞型Heck反應，但產率有所降低（Table 3和4）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者發現，烯酰胺1d可以與苯硼酸在克級規模下發生偶聯，并且產率和er值沒有降低。衍生化實驗證實：手性6-取代δ-內酰胺較易衍生成各種有用的雜環結構單元。例如，PMB保護的內酰胺2d可被轉化成哌啶7或經銠催化的芳基化得到產物8。此外，2a可通過兩步轉化得到內酰胺10，該化合物可進一步轉化為具有生物活性的化合物A和F。
結語：美國猶他大學的Matthew S. Sigman教授課題組首次開發了通過烯酰胺的傳遞型Heck反應不對稱合成α,β-不飽和δ-芳基內酰胺的方法。該方法條件溫和、原料易得且具有非常高的對應選擇性。
原文來自http://www.chembeango.com/news/art?id=20805
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