Hofmann-L?ffler-Freytag（HLF）反應是指在強酸性介質中通過加熱或光解將線性N-氯胺1a轉化為吡咯烷2的反應。HLF反應經歷氮自由基A的產生、選擇性1,5-氫原子轉移（HAT）、氯化和環化過程（Scheme 1a）。最近，Knowles和Rovis課題組分別發展了光氧化還原催化簡單甲酰胺和磺酰胺的遠程官能化反應，其利用邁克爾受體捕獲自由基B形成3。Yu報道了金屬催化酰亞胺經γ-鹵化形成4。目前，酰胺基自由基經1,5-HAT形成的碳自由基的后續反應僅限于原子轉移（鹵化）、環化以及Michael加成。為進一步擴大遠程自由基C-H官能化的適用范圍及應用。近日，瑞士洛桑聯邦理工學院祝介平課題組報道了一種新型銅催化N-氟代酰胺和N-氟代磺酰胺的遠程C(sp3)-H芳基化反應。相關文章發表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201807623）。
研究初期，作者發現在Cu(OTf)2（0.1當量）、2,2'-聯吡啶（0.1當量）和碳酸鉀存在下，N-叔丁基-N-氟-2-甲基苯甲酰胺7a和4-叔丁基苯硼酸9a在苯溶液中反應僅得到了收率為3%的目標產物5aa（Scheme 2）。隨后作者系統地篩選了銅鹽、溶劑、配體、堿和溫度等條件，發現最佳條件為：7a和9a在Cu(CF3COCHCOCH3)2（0.1當量）、2,2'-聯吡啶（0.1當量）和叔丁醇鈉（2.0當量）作用下于三氟甲苯溶液中室溫下反應，所得產物5aa的收率為87%。
在最優反應條件下，作者考察了該C(sp3)-H芳基化反應的底物范圍。首先作者考察了N-氟代苯甲酰胺1a與不同芳基硼酸反應的普適性（Scheme 2）。在不同位置連有給電子基、吸電子基以及鹵素的芳基硼酸都具有良好的耐受性，并且能以良好至優秀的收率得到1,1-二芳基甲烷5aa-5aw（50%-87%）。呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩和吲哚等雜芳基硼酸，也是良好的偶聯劑，并能以中等收率轉化為芳基化產物5ax-5ac'。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者對不同N-氟代酰胺和芳基硼酸的偶聯反應進行考察（Scheme 3）。不同電子性質的N-氟代苯甲酰胺以及N-氟代噻吩甲酰胺都能順利反應，并以中等及以上的收率得到γ-芳基化產物5bd'-5la。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者將該銅催化偶聯反應拓展到N-氟代酰胺和N-氟代磺酰胺的δ-C(sp3)-H芳基化上（Scheme 4）。令人高興的是，多種不同結構和電性的N-氟代苯甲酰胺以及N-氟代噻吩甲酰胺和N-氟代對甲苯磺酰胺都能成功地得到δ-芳基化產物6ae'-6ia，收率中等。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，為進一步證明該方法的官能團兼容性，作者還對天然產物衍生物的后期官能化進行了研究（Scheme 5）。雙丙酮-D-呋喃葡萄糖衍生的硼酸9i'以及γ-生育酚衍生的硼酸酯9j'在標準條件下均能得到相應的芳基化產物11和12。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
經過大量的機理實驗后，作者提出了一個可能的反應途徑（Scheme 7）。原位生成的Cu(I)物種還原N-氟代酰胺7或10后產生FCu(II)X和酰胺自由基A。后者將經歷分子內1,5-HAT轉化為碳自由基B。堿促進FCu(II)X與ArB(OH)2的轉移金屬化將產生中間體C，其與B進行自由基反應得到ArCu(III)RX物種D。D經還原消除將產生遠程C(sp3)-H芳基化產物5或6，同時再生成Cu(I)物種。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結：祝介平課題組發展了首例銅催化N-氟代酰胺和N-氟磺酰胺衍生物的遠程C(sp3)-H芳基化反應，該反應涉及連續的酰胺自由基生成、1,5-HAT和銅催化碳自由基與芳基硼酸交叉偶聯等過程。該反應不僅適用于芐基C(sp3)-H鍵官能化，還適用于脂肪鏈C(sp3)-H鍵官能化，反應的區域選擇性由動力學有利的1,5-HAT過程控制。
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