由于能在π鍵上同時(shí)構(gòu)建兩個(gè)新的C-C鍵以簡潔快速地合成復(fù)雜的脂肪鏈，烯烴的三組分雙碳官能化反應(yīng)近年來受到了廣泛關(guān)注。過渡金屬，尤其是鈀和鎳，在此類轉(zhuǎn)化的催化過程中發(fā)揮了重要作用，鎳甚至可以利用各種烷基偶聯(lián)體。盡管如此，烯烴的催化不對稱雙碳官能化，尤其是涉及分子間的三組分反應(yīng)，仍未得到良好的發(fā)展。最近，劉心元課題組報(bào)道了原位生成的三氟甲基自由基與雙鍵加成生成中間體，其隨后被手性銅物種捕獲進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了對映選擇性三氟甲基芳基化和氰基三氟甲基化反應(yīng)（Scheme 1A）。Morken課題組開發(fā)了經(jīng)乙烯基硼烷與有機(jī)鋰或鎂試劑加成得到硼酸酯中間體，接著其在β位進(jìn)行芳基化或烷基化，經(jīng)1,2-重排后生成相應(yīng)的手性烷基硼酸酯（Scheme 1B）。然而，上述的方法部分需要依賴于高反應(yīng)性且敏感的有機(jī)金屬試劑。近日，瑞士蘇黎世大學(xué)的Cristina Nevado課題組報(bào)道了鎳催化烯烴的不對稱分子間還原雙碳官能化反應(yīng)。在溫和條件下，簡單易得的Csp2和Csp3鹵化物即可與多種烯烴進(jìn)行高度區(qū)域和對映選擇性的加成。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c05254）。 （來源：J. Am. Chem. Soc.）
從機(jī)理上講，作者推測在還原條件下鎳可以活化烷基碘產(chǎn)生烷基自由基I。然后，Csp2-X前體經(jīng)氧化加成反應(yīng)生成Csp2-鎳中間體II。烷基自由基I被烯烴捕獲，從而在接力過程中形成新的烷基鎳(III)配合物III。配合物II和III結(jié)合再經(jīng)還原消除實(shí)現(xiàn)第二個(gè)C-C鍵形成反應(yīng)。此外，以(L)-(+)-異亮氨酸為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)合成的新型手性雙噁唑啉配體是控制反應(yīng)立體構(gòu)型的關(guān)鍵。作者以N-乙烯基苯甲酰胺、碘苯和碘化叔丁基作為模型底物，對該三組分反應(yīng)的條件進(jìn)行篩選。考察了不同的鎳源、配體、溶劑、還原劑等條件后，作者確定以NiBr2?DME 為催化劑、L8為配體、TDAE為還原劑，反應(yīng)在THF中能以95%的收率和94%的ee值得到目標(biāo)的偶聯(lián)產(chǎn)物1。 （來源：J. Am. Chem. Soc.）
接著在最佳的反應(yīng)條件下，作者考察了該反應(yīng)的底物范圍（Scheme 2a）。一系列連有不同取代基的（雜）芳基碘化合物可以優(yōu)異的對映選擇性和良好的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物1-12。有趣的是，乙烯基溴化物也能適用于該體系，并得到產(chǎn)物13和14。幾種環(huán)狀或非環(huán)狀的叔丁基碘化物也是兼容（Scheme 2b）。不同的乙烯基酰胺也是合適的底物，且兼容多種官能團(tuán)，所得產(chǎn)物19-24都具有優(yōu)異的對映選擇性（Scheme 2c）。 （來源：J. Am. Chem. Soc.）
為進(jìn)一步拓展反應(yīng)的實(shí)用性，作者將底物延伸至乙烯基硼酸酯22。在鎳配合物Cat1和LiBF4存在下，反應(yīng)可以干凈地形成仲烷基硼酸酯衍生物。所得產(chǎn)物經(jīng)NaBO3·4H2O原位氧化得到相應(yīng)的仲醇25-32，其中包括衍生自類固醇的天然產(chǎn)物以及氨基酸底物。 （來源：J. Am. Chem. Soc.）
總而言之，作者高效地實(shí)現(xiàn)了烯烴的不對稱分子間還原性雙碳官能化反應(yīng)。在室溫下，烯烴可以與各種簡單易得的Csp2和Csp3鹵化物進(jìn)行高度區(qū)域和對映選擇性的加成。此外，該反應(yīng)還避免了有機(jī)金屬試劑的使用。
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