Suzuki-Miyaura反應是應用最廣泛的交叉偶聯反應之一。與經典的C(sp2)?C(sp2)偶聯相比，烷基鹵代物與有機硼試劑間的C(sp3)?C(sp2)偶聯反應研究較少，不對稱的例子更為少見。其中，貴金屬（Rh, Pd）催化的烷基鹵代物的對映匯聚式Suzuki-Miyaura偶聯反應有一些報道。與貴金屬相比，第一周期過渡金屬廉價易得，儲量豐富。Fu課題組首次報道了鎳催化的經自由基歷程的不對稱Suzuki?Miyaura C(sp3)?C(sp2)偶聯反應（圖1A）。然而，該領域仍然存在一些問題，例如催化體系不多，產物的ee值不高以及親電試劑的種類較少等。因此，發展更多的高對映選擇性Suzuki?Miyaura C(sp3)?C(sp2)偶聯反應仍是非常必要的。銅催化的烷基鹵代物的消旋Suzuki?Miyaura偶聯反應有一些報道。然而，這類反應的機理較為混雜，可經歷自由基或立體專一性的SN2歷程（圖1B）。提高催化劑的還原性、促進烷基鹵代物發生單電子轉移（自由基歷程）是實現其對映匯聚式轉化的關鍵。
圖1. 第一周期過渡金屬催化的對映匯聚式Suzuki?Miyaura C(sp3)?C(sp2)偶聯反應
（來源：J.Am. Chem. Soc.）
近日，南方科技大學劉心元教授借助其課題組發展的基于金雞納堿的富電子N,N,P-三齒配體，成功實現了廉價金屬銅催化的高對映選擇性Suzuki?Miyaura C(sp3)?C(sp2)偶聯反應（圖1C）。二級芐基及炔丙基鹵代物均可適用，帶有芐位手性中心的產物具有良好的收率、優秀的對映選擇性以及官能團兼容性。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c09125）。通訊作者為劉心元教授和李忠良副教授。作者采用1-溴乙基苯1a與芳基硼酸酯為模板底物進行條件優化。通過對硼源、銅源、配體、添加劑、溶劑等進行考察，作者確定了最優反應條件為： L4-CuI為催化劑、tBuOLi作堿、帶有甲基化苊醌的芳基硼酸酯（B(mac)）2e作硼源、2.0 equiv的H2O作添加劑、DMSO/DCM為混合溶劑，底物于-5 ℃下反應48 h，可以78%的收率與94%的ee值得到目標產物3。
接著，作者對底物范圍進行了考察（見圖3-5）。芐溴上對位和間位取代基的電性對反應影響不大（4-13），而鄰位取代基的位阻對反應的活性有非常大的影響（14），大位阻的甲基或甲氧基取代基甚至會阻止反應的進行。此外，反應具有良好的官能團適用性，可兼容芳基碘、溴、氯、氟（8-11）、烯基（23）、酯基（24）、氰基（25）、縮醛（26）甚至一級烷基溴（27）等。帶有吸電子基或給電子基的芳基硼酸酯（28-35）也可順利發生不對稱Suzuki?Miyaura C(sp3)?C(sp2)偶聯反應。雜環化合物廣泛存在于各類藥用分子中，該反應還可以兼容常見的吡啶、喹啉、呋喃及噻吩雜環（36-43）。值得一提的是，通過進一步的條件優化，消旋的炔丙基溴或氯同樣可以應用在該不對稱偶聯反應中（44-52），并且α-手性炔烴產物具有中等至良好的收率和對映選擇性，并可轉化為各類有用的官能團。總之，作者提供了一種良好的制備手性1,1-二芳基烷烴、1-芳基-1-雜芳基烷烴、1,1-二雜芳基烷烴及1-芳基-1-炔基烷烴的方法。 圖3. 手性1,1-二芳基烷烴的合成
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
圖4. 手性1-芳基-1-雜芳基烷烴以及1,1-二雜芳基烷烴的合成
（來源：J.Am. Chem. Soc.）
圖5. 手性1-芳基-1-炔基烷烴的合成
（來源：J.Am. Chem. Soc.）
最后，作者對反應的機理進行了研究。當向反應體系中加入乙烯基環丙烷59時，有6%的自由基加成/開環/芳基化產物60生成（圖6A）；當向反應體系中加入TEMPO時，反應被抑制的同時可檢測到芐基自由基的生成（圖6B）。基于此及之前的報道，作者提出如下反應機理（圖6C）：首先，芳基硼酸酯2與L*CuI發生轉金屬作用得到芳基亞銅I；接著，該物種與二級烷基溴1發生單電子還原，得到潛手性的二級烷基自由基II和芳基銅III；最后，II和III反應生成手性的C(sp3)?C(sp2)鍵，同時催化劑L*CuI得到再生。 圖6. 反應機理研究
（來源：J.Am. Chem. Soc.）
總之，劉心元教授課題組報道了一種銅催化的對映匯聚式Suzuki?Miyaura C(sp3)?C(sp2)偶聯反應。通過使用富電子的基于金雞納堿的多齒配體，提高金屬中心銅的還原能力，成功實現了經歷自由基過程的二級烷基溴與芳基硼酸酯之間的不對稱偶聯反應。反應具有不錯的底物范圍并可兼容多種常見官能團，為手性二芳基烷烴的合成及藥物研發提供了新的途徑。
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