異腈舊稱為“胩”，是腈類化合物的異構體，它的電子結構排布和化學反應活性與腈差別巨大。其電子結構與一氧化碳類似且為等電子體，在構成異氰基團的三對共用電子中，有一對共享電子是由氮原子單獨提供的，并且還同時存在一對孤對電子和一個空軌道，具有類似卡賓的性質，這種特殊的結構使得異氰基的碳原子既有親核性又有親電性。由于其性質獨特，并且反應類型豐富，被廣泛應用于含氮雜環化合物的合成。因此，異腈類化合物近年來得到了越來越多化學工作者的關注和廣泛的應用。
由于異腈類化合物絕大多數是帶有強烈刺激性苦臭味的液體，使大多數使用者深受其害。而鄰位官能化的芳基異腈多數是固體且味道相對較小，同時能精細地調節異氰基的反應性，已經被廣泛地用于重要的氮源砌塊和各種含氮稠雜環的合成。在2009年，Armin de Meijere課題組使用2-異氰基苯基鋰經多步反應合成了2-異氰基苯甲醛，它具有高度不穩定性和高反應活性。該化合物在之后的十多年里并沒有引起人們的重視，其相關的合成應用更是鮮有報道。
表一 鄰位官能化的芳基異腈
最近，東北師大趙玉龍教授課題組使用多種胺（和三氟重氮乙烷）與2-異氰基苯甲醛這一高活性異腈，實現了多種稠雜喹唑啉的高效合成。相關研究成果發表在Advanced Synthesis & Catalysis（DOI: 10.1002/adsc.202000957；DOI: 10.1002/adsc.202001512）上。并入選VIP（Very Important Publication）文章。
將氟原子或氟化部分摻入有機分子會顯著改變其物理和化學性質，從而改善生物學功能。這些特性使有機氟化物在制藥、農業化學和材料化學中得到廣泛應用。由于其獨特的性質，例如較小的原子半徑、高電負性和疏水性，有機化學家對合成含三氟甲基的化合物，尤其是含三氟甲基的氮雜環化合物給予了特別的關注。在過去的幾十年中，有機化學家已經開發出了一些用于有機化合物三氟甲基化的試劑和方案。在該領域，三氟重氮乙烷（CF3CHN2）是構建各種含三氟甲基的氮雜環化合物的重要合成砌塊。作為對重氮化合物和異腈化物的持續應用研究，作者發展了一種銀催化的胺、2-異氰基苯甲醛和三氟重氮乙烷的三組分偶聯反應，該反應提供了構建含三氟甲基的二氫喹唑啉的有效方法。在該反應的基礎上，作者使用三氟重氮乙基取代的二氫喹唑啉作為合成子，通過TBHP/KI介導的分子內環化和芳構化過程以高收率制備了三氟甲基取代的吲哚并喹唑啉。
表二
（來源：Adv. Synth. Catal.）
首先，作者以4-甲氧基苯胺、2-異氰基苯甲醛和三氟重氮乙烷作為模板底物進行條件的篩選和優化，使用10 mol%的Ag2CO3作為催化劑，100 mg的4? 分子篩作為添加劑，加入2.0 equiv三氟重氮乙烷（CF3CHN2），體系在室溫下以甲苯為溶劑反應8 h，最終以93%的產率得到目標產物4aa。并通過X射線單晶衍射確定了產物結構。
隨后作者對底物適用范圍進行了探究。如表三所示，各種取代的芳香族脂肪族伯胺在反應中均表現良好，值得注意的是，三組分反應可耐受鄰位取代的芳基胺1l和1m，表明該轉化表現出良好的空間位阻容忍度。在與上述相同的條件下，作者嘗試了1a（5.0 mmol）、2a（5.0 mmol）和3（10 mmol）的放大反應，得到1.47 g所需產物4aa，分離產率為85％，顯示了轉化的實用性。接著，作者還對2-異氰基苯甲醛進行了適用范圍的探究，在芳環上帶有吸電子或給電子基團的各種2-異氰基苯甲醛2b-e均可以與4-甲氧基苯胺和三氟重氮乙烷平穩地反應，以高收率得到相應的含三氟甲基的二氫喹唑啉4ab-e。
表四
（來源：Adv. Synth. Catal.）
根據三氟重氮乙基取代的二氫喹唑啉4的結構特點，結合重氮化合物卡賓反應的應用考慮，作者推斷三氟甲基吲哚并喹唑啉衍生物可以通過分子內碳氫鍵的活化、卡賓插入相鄰的芳基環來構建。
經過對反應條件詳細的篩查，由三氟重氮乙基取代的二氫喹唑啉4aa在最優條件下以85%的收率得到目標產物吲哚并喹唑啉5a。此外，作者發現該反應對三氟重氮乙基取代的二氫喹唑啉在苯環上的各種取代基表現出廣泛的耐受性。所有選擇的底物4a-ca、4e-ga和4ma，無論是在芳環上帶有吸電子或給電子的R基團，均可以有效地進行環化-芳構化反應，以良好到高的收率得到相應的三氟甲基取代的吲哚并喹唑啉5a-g。顯然，該反應為在無過渡金屬的條件下從易得的底物高效合成三氟甲基取代的吲哚并喹唑啉衍生物提供了新的策略。
表五
（來源：Adv. Synth. Catal.）
表六
（來源：Adv. Synth. Catal.）
隨后，作者又研究了2-異氰基苯甲醛作為1,5-雙親電子體與多種胺的雙環化反應。作者利用PPTS催化的脫水脫氫雙環化反應策略，使用簡單易得的雙親核體和2-異氰基苯甲醛作為底物，一步實現多種稠雜喹唑啉的高效合成。
表七
（來源：Adv. Synth. Catal.）
在最優的反應條件下，作者發現該反應對各種二胺表現出廣泛的耐受性。如表八所示，芳環上帶有吸電子或給電子基團的鄰苯二胺與2-異氰基苯甲醛反應均能以優異的收率得到目標產物苯并咪唑并喹唑啉類化合物。在這一轉化過程中，對稱的鄰苯二胺如預期所料產生單一的目標產物。而4-位取代的鄰苯二胺2f–k與2-異氰基苯甲醛的反應生成了不可分離的位置異構體3af–k。而2,3-二氨基甲苯2e、3,4-二氨基吡啶2l和2-氨基芐胺2o，雙環化反應顯示出獨特的區域選擇性，并分別以85%、69%和92%的收率產生了單一的目標產物3ae、3al和3ao。除芳香胺外，一系列脂肪族二胺，如丙二胺、N-甲基丙二胺和丁二胺也被證明是有效的，并且以高至優異的收率獲得了所需的稠雜喹唑啉衍生物3ap-r。值得注意的是，即使使用2-氨基苯甲酰胺作為雙親核體，也適用于該反應，并且以67%的收率得到所需的產物3as。更重要的是，2-(苯并咪唑基)苯胺2t和2u也對該反應具有耐受性，多環稠雜喹唑啉3at和3au的收率分別為85%和86%。此外，為了證明反應的實用性， 5.0 mmol 1a和2n在上述相同的條件下進行放大反應實驗，生成1.10克所需產物3an，分離產率為81%。
表八
（來源：Adv. Synth. Catal.）
為了進一步探索這種新反應對雙親核體的通用性，作者研究了2-異氰基苯甲醛與氮、氧雙親核體的雙環化反應。結果，在標準條件下，各種芳香族脂肪族的氨基醇，在該雙環化反應中也是相容的，相應的稠雜喹唑啉衍生物都以良好的收率得到。值得注意的是，當2-氨基苯甲酸被用作氮、氧雙親核核體時，雙環化反應也能有效地進行，以77%的收率得到所需的產物苯并噁嗪基喹唑啉酮（表九）。
表九
（來源：Adv. Synth. Catal.）
根據上述實驗結果，并考慮到亞胺與芳烴的傅-克烷基化反應，作者推斷，由2-異氰基苯甲醛與2-(吡咯基)苯胺反應原位生成的亞胺中間體可以經歷連續的分子內傅-克烷基化和分子內環化，得到多環稠雜喹唑啉衍生物（表十）。如預期的那樣，各種取代的吡咯基吲哚基芳胺，以及帶有芳環的乙胺都可以很好地實現此過程。隨后，作者測試了一系列2-異氰基苯甲醛底物與鄰苯二胺和1,8-二萘胺的雙環化反應，分別以良好的收率得到了五元苯并咪唑并喹唑啉類化合物和六元的喹唑啉基-呸啶類化合物（表十一）。
表十
（來源：Adv. Synth. Catal.）
表十一
（來源：Adv. Synth. Catal.）
為了進一步探索形成目標產物的機理，1a與2a在惰性氣體氛圍下進行模板反應。結果，沒有獲得所需的產物3aa，表明合成3aa需要分子氧作為氧化劑。
在上述實驗結果和相關文獻報道的基礎上，作者在表十二中提出了形成3、5和7的可能機理（以3aa的形成為例）。最初，在PPTS的存在下，2-異氰基苯甲醛和鄰苯二胺的原位縮合產生亞胺A。隨后，中間體A經歷分子內環化，隨后異氰基質子化得到中間體B。中間體B的氮陰離子攻擊異氰基的末端碳原子以產生中間體C。最后，中間體C通過去質子化和氧化芳構化過程產生苯并咪唑并喹唑啉3aa。
表十二
（來源：Adv. Synth. Catal.）
總結：作者利用2-異氰基苯甲醛作為1,5-雙親電子體與各種胺的環化反應，為結構不同的稠雜喹唑啉衍生物的組裝提供了簡單有效的策略。該方案的特點是原料易得、條件溫和、底物范圍廣、官能團耐受性好、反應效率高、產品收率高。該方法將為鄰芳酰基異腈在含氮雜環化合物的合成中開辟道路。目前，該實驗室正在進一步研究2-異氰基苯甲醛的應用和擴展。該研究工作得到國家自然科學基金和吉林省自然科學基金的大力支持。
