導讀：
近日，新加坡國立大學許民瑜（Ming Joo Koh）教授課題組報道了一種有效的鎳催化還原策略，實現烯基酰胺與兩種不同脂肪族親電試劑的化學選擇性反應，從而獲得區域選擇性高達>98:2的產物。其次，通過脂肪族C=C鍵在兩個位置上精確地控制位點選擇性，使兩個伯烷基具有相似的電子和空間特性，從而實現區域發散性加成。此外，重慶大學藍宇教授通過DFT研究表明，區域化學結果源自原位生成的有機鎳物種的正交反應性和化學選擇性。相關研究成果發表在JACS上（DOI: 10.1002/anie.202011267），許民瑜教授及藍宇教授為共同通訊作者。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
正文：
過渡金屬催化不飽和烯烴的雙官能團化反應，作為快速構建復雜分子的有效策略，可直接引入所需的官能團，從而避免底物的預處理。雖然此類反應已取得一定的進展，但在多組分的催化烯烴雙碳官能團化反應中，sp3-雜化碳基團的區域選擇性插入仍是主要研究內容。與sp2-雜化的物種相比，脂肪族底物通常表現出較弱的反應性（如不易進行氧化加成）或易于發生不希望的副反應（如烷基單元的β-H消除）。只有當兩種有機鹵化物在電子或空間上存在差異時，反應才具有高位點選擇性（Scheme 1a）。如果不存在明顯的差異（如兩個伯烷基鹵化物），則區域異構體的比例會大大降低，并且產生大量的副產物（Scheme 1b）。作者推測，由于有機鎳物種無法識別兩種脂肪族鹵化物之間的反應性差異，這導致了非選擇性烯烴的插入和區域異構產物混合物的形成。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了解決上述的問題，作者使用親電的N-酰氧基-鄰苯二甲酰亞胺作為親電試劑（相對于鹵代烷）來促進脂肪族烯烴的烷基加成。然而，氧化還原活性酯9僅適用于活化的烯烴或1,3-二烯的雙官能化反應中（Scheme 2a）。同時，9通過單電子轉移（SET）途徑進行脫羧反應，生成烷基自由基i；再與烯烴底物反應，得到自由基ii。隨后，通過催化劑重組和進一步轉化后，可以高位點選擇性獲得目標雙官能化產物。在此基礎上，作者設想，在導向基和還原劑存在下，9和鹵代烷2的組合可為非活化C=C鍵的區域選擇性二烷基化提供必要的反應性差異（Scheme 2b）。同時，若要實現此類轉化，9在催化循環中需要先與有機鎳物種發生反應，生成中間體iii；該中間體對Ni-配位烯烴進行遷移插入，然后優先與2結合，從而獲得最終產物5。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者通過條件優化后發現，以NiI2為催化劑、Mn為還原劑，底物于DMSO/MeCN的混合溶劑中反應，可獲得71％收率的目標產物5a（Scheme 3a）。同時，作者提出一種可能的反應機理（Scheme 3d）。首先，通過Mn還原Ni(II)預催化劑形成Ni(0)物種iv，其再與底物4a進行配體交換，生成Ni(0)配合物v。隨后，v通過內層單電子轉移（ISET）方法與9發生化學選擇性反應，得到Ni(I)-鄰苯二甲酰亞胺中間體vi和羧酸根自由基。同時，羧酸根自由基易脫除CO2，形成一個與vi重新結合的烷基自由基，從而獲得Ni(II)-烷基中間體vii。vii經分子內烯插入形成中間體viii，再通過Mn還原形成Ni(I)-烷基配合物ix。最后，ix優先通過另一個ISET途徑與2反應（經中間體x），形成新的Ni(III)-烷基配合物xi，再通過還原消除得到所需的二烷基化加合物5，隨后進行還原過程和配體交換以再生v。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得最佳反應條件后，作者對脂肪族N-酰氧基鄰苯二甲酰亞胺9的底物范圍進行了擴展（Scheme 5）。反應結果表明，各種伯烷基取代的氧化還原活性酯以及生物活性分子均可順利反應，獲得目標產物5c-5r。同樣，烯烴與α-支鏈烯基酰胺反應，可獲得非對映選擇性產物5t-5u。然而，當使用帶有長鏈烷基單元的試劑（5o-5p，5s和5v-5w）時，由于同二烷基化、親電偶聯等副產物的存在，導致收率有所降低。值得注意的是，僅需交換G1和G2部分，該方法可選擇性生成區域異構體5v-5w。此外，仲和叔烷基取代的底物同樣兼容該反應，獲得相應產物5x-5ag。同時，將碳鏈長度擴展至γ,δ-不飽和烯基酰胺時，可獲得相應產物5ah-5al。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者對烷基碘底物2的范圍進行了擴展（Scheme 6）。反應結果表明，各種官能團化的底物，均可順利進行反應，獲得相應的產物5am-5bb。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進一步證明反應的實用性，作者對產物進行了相關的衍生化（Scheme 7）。首先，二烷基化產物5bc經酰胺的脫保護形成酸10a，再經三步反應獲得抗生素增效劑11a的前體10a（總收率51％）。同樣，5ap經10b可合成抗生素增效劑的衍生物11b。其次，5bd可轉化為相應的氧化還原酯12，再經Ni催化還原偶聯反應，以三步54％的收率獲得具有抗菌和抗癌活性的中間體13（Scheme 7a）。此外，相應的產物均可進行脫羧反應，如15a-15c（Scheme 7b）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結：本文介紹了一種通過利用原位生成的有機鎳物種的反應性和化學選擇性的差異，來實現Ni催化非活化烯基酰胺與鹵代烷烴和脂肪族氧化還原活性酯的雙烷基化反應。該反應避免了敏感性有機金屬試劑的使用。此外，生物活性化合物的簡明合成以及產物后期的衍生化進一步證明了反應的實用性。
