有著“鐵娘子”之稱的英國前首相撒切爾婦人，晚年不幸患上老年癡呆癥，讀報紙時經常看完下句、忘了上句。如今，她離開人世已經九年多。然而，根治老年癡呆癥的藥物仍未研發出來。
多年來，針對該類疾病科學家展開了各種角度的研究。比如，為什么女性更容易罹患阿爾茲海默癥？
統計數據表明，女性患老年癡呆的概率較之男性高大約兩倍，特別是阿爾茲海默癥（Alzheimer's Disease）這種常見的老年癡呆類疾病。
但是，女性更易患老年癡呆的原因至今沒有明確的科學解釋。而且至今沒有徹底根治療或者預防老年癡呆病的藥物。
近日，天津醫科大學校友、美國南佛羅里達大學博士生顏妍和所在團隊發現，在 X 染色體上的一個名為 USP11（ubiquitin specific peptidase 11）的去泛素化酶，在男性和女性中的表達存在顯著差異。
其中女性中表達量明顯高于男性，這或許可以解釋老年癡呆在女性中高發的原因。而且，基于這個蛋白的藥物研發，有望幫助女性治療或者預防老年癡呆。
像所有的酶一樣，作為去泛素化酶中的一員，USP11 可以被特異性抑制劑識別并抑制。可以說，此次成果不僅拓展了阿爾茲海默癥性別差異研究的新方向，并為針對不同性別的阿爾茲海默癥藥物研發奠定了基礎。
后續，顏妍希望能開發出 USP11 的活性抑制藥，進而開發出針對阿爾茲海默癥有預防或治療作用的藥，特別是針對女性患者。
病理性 tau 在女性大腦中的聚集高于男性
而對于此次研究的背景知識，顏妍表示人類機體是一個平衡調控的整體，每一個細胞中的蛋白質的生成和分解，都會被精確地調控。
在大腦中，神經細胞是控制大腦正常活動的最重要的一種細胞。而在神經細胞中有一種叫做 tau 的蛋白質，對于維持其正常結構和功能有著不可替代的作用。
正常情況下，新的 tau 蛋白會不斷生成，同時舊的蛋白會被特定的降解“機器”分解。但是，在一些病理狀態下，tau 的降解過程會出現問題，這時不能被降解的 tau 蛋白就會沉積在神經細胞中。
而阿爾茲海默癥最特征的病理改變，就是 tau 蛋白的異常聚集。過多的蛋白聚集就會影響神經細胞正常功能，進而破壞神經細胞結構，最終導致神經細胞不可逆的損傷。
因此，假如找到 tau 異常降解的原因，即可從根本上減小 tau 對神經細胞的傷害。而在此前，已經有很多研究揭示了 tau 的大概降解過程。
在降解的起始階段，需要被降解的 tau 蛋白會被泛素化（ubiquitination），沒有被泛素化的 tau 則不會被降解。同時，tau 的泛素化過程會受到泛素化酶和去泛素化酶的調控。
如果這一調控過程出岔子，就會導致 tau 在細胞中的異常沉積。而顏妍的研究主要探究了去泛素化酶對于 tau 的調控。
因為如果去泛素化酶過度活躍，會導致需要被降解的 tau 不能正常被泛素化，進而不能被正常降解，最終在細胞中堆積。
如果能發現某個作用于 tau 去泛素化酶的有異常活動，就能有針對性地開發抑制這種酶地藥物，從而重新恢復 tau 的正常降解過程。
基于此，顏妍和所在團隊發現一種名為 USP11 的去泛素化酶，可以有效地調控 tau 的去泛素化過程。她說：“這項發現在以往的研究中從未被報道過。更有趣的是，USP11 的基因位于 X 性染色體上。”
我們知道，女性有兩條 X 性染色體，而男性只有一條。雖然在女性中，其中一條染色體一般是休眠狀態并不表達蛋白，但這并不是絕對的。
所以，有些基因在兩條 X 染色體中都會隨機表達蛋白質，這就導致某些蛋白在女性中的表達量在高于男性。
雖然已知 USP11 的基因位于 X 染色體上，但從未有研究證實 USP11 在大腦中的表達量是否有男女差異。
“而我們的研究第一次表明，在患有老年癡呆的人群中，USP11 在女性大腦的表達量顯著高于男性。在沒有患老年癡呆的人群，特別是老年人中，USP11 在女性大腦中的表達量也高于男性，”顏妍表示。
所以在女性中，過多的 USP11 可以導致 tau 的異常去泛素化，阻礙了 tau 的降解，導致病理性 tau 在女性大腦中的聚集高于男性，從而解釋了為何女性患阿爾茲海默癥的概率高于男性。
但是，這并不代表 USP11 是唯一的病理機制。“因此我們期待有更多的專家學者一起探討挖掘更多的于性別相關的病理機制，”顏妍表示。
近日，相關論文以《X-連鎖特異性去泛素化酶 11 增加女性絳蛋白相關病變易感性》（X-linked Ubiquitin-Specific Peptidase 11 Increases Tauopathy Vulnerability in Women）為題發表在 Cell 上，顏妍是第一作者，美國中佛羅里達大學伯德阿爾茨海默病研究所David E. Kang（姜大衛）教授和ung A. Woo（鄭阿宇）助理教授，擔任共同通訊作者。
USP11 在女性中的表達量高于男性
雖然已知 tau 的異常泛素化是阿爾茲海默癥主要病理機制之一，但在顏妍發表論文之前，卻沒有研究深入探討去泛素化在其中的作用。
所以她和所在團隊首先在過量表達 tau 的細胞中進行 USPs siRNA 篩選，發現在細胞實驗中降低 USP11 的表達量可減少 tau 的蛋白量。
然后，課題組通過細胞及體外蛋白實驗，發現 USP11 可降低 tau 去泛素化（特別是 lysine-281 位點），tau 在 USP11 作用下的去泛素化，不僅能促進其在細胞中的聚集，還能促進 tau 的乙酰化。其中，后者已促進 tau 蛋白聚集的關鍵環節。
為了觀察 USP11 在人類大腦中的變化，顏妍等人利用阿爾茲海默癥和額顳葉癡呆癥患者的腦組織標本，對其進行了免疫熒光染色。
結果發現 USP11 去泛素化酶在女性患者中的含量大大高于男性，其增高導致了 tau 在大腦中異常聚集，從而增大了患病風險。
在沒有癡呆癥的對照組中，通過組織免疫熒光染發現，USP11 在女性中的表達量高于男性，在野生型老鼠的實驗中也產生了相似的結果。
最后，該團隊利用 tauP301S 突變基因小鼠，通過敲除 usp11 基因來研究內源性 usp11 對于病理性 tau 所引起的相關病變的影響。
從對 tau 的影響來看，usp11 的敲除減少了 tau 總量及磷酸化 tau 的量，而后者是病理性 tau 的標志之一，并減輕了大腦中的免疫炎癥反應。
通過性別對比發現，敲除 usp11 對雌性小鼠大腦的影響比雄性老鼠更加明顯。電生理實驗的結果顯示，敲除 usp11 基因明顯改善了雌性 tau 小鼠神經突觸間的傳導。
最后，顏妍測試了不同基因型小鼠的空間記憶力，發現從 usp11 對改善記憶障礙的影響來看，敲除 usp11 明顯改善了雌性 tau 小鼠的記憶力，但是對雄性小鼠并無明顯改善。
“我會記得每天在小鼠房做動物實驗的日子”
據悉，此次論文能發在 Cell 上，對于顏妍來說實屬不易。
開始念博士之前，她從來沒有相關的研究經歷。研究一開始就非常艱難，從蛋白酶的篩選到轉基因小鼠實驗，她總共耗時近 6 年的時間才完成自己的第一篇一作論文。
她說：“我會記得每天在小鼠房做動物實驗的日子，也不會忘記為了實現 USP11 和 tau 的大腦組織切片免疫熒光染色，不斷探索方法、測試不同的抗體的日子。很感謝導師及實驗室里其他研究員的指導和幫助。雖然過程很艱辛，但也很開心最后能有不錯的結果。”
博士畢業之后，顏妍計劃入職梅奧診所（mayo clinic），繼續從事神經科學相關的研究。下一步，其研究將專注于抑制 USP11 的藥物開發。
除此之外，她和合作者還會進一步探究 USP11 如何影響病理性 tau 蛋白引起的一系列神經相關病變。比如，因為異常 tau 蛋白導致的一個神經細胞病變，會引起另一些和它相連的細胞的病理改變。因此她很想知道是否 USP11 會影響病理性 tau 的傳播過程。
參考資料：
1.Yan, Y., Wang, X., Chaput, D., Shin, M. K., Koh, Y., Gan, L., ... & Kang, D. E. (2022). X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women. Cell, 185(21), 3913-3930.
