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阿爾茨海默病是最常見的神經退行性疾病，全球數千萬人深受認知障礙、記憶失衡和行為異常等癥狀的困擾。對于這些患者，記憶力衰退常常是最早出現的癥狀，緊隨其后的是思維、思考能力的下降。這些癥狀反映出大腦組織損傷惡化的典型特征。毒性的蛋白質簇首先聚集在大腦負責記憶的顳葉區域，隨后擴散至負責思考、決策的關鍵腦區。
現在，一項由圣路易斯華盛頓大學Brian Gordon教授領導的研究揭示了，為什么特定的腦區在面臨阿爾茨海默病的破壞時尤其脆弱。研究發現，阿爾茨海默病的首要遺傳風險因素——APOE基因最活躍的腦區，遭受的損傷最為嚴重。這項發表于《科學·轉化醫學》的研究還解釋了阿爾茨海默病的癥狀為什么存在個體差異，并且某些未知的生物學機制可能在疾病中扮演了重要角色。
“一些阿爾茨海默病患者出現了非典型的癥狀，他們首先發展出語言或視覺障礙，而不是記憶問題，” Gordon教授說，“掃描這些患者的大腦，可以看見語言或視覺區域受損，而記憶區域的損傷則沒那么嚴重。這些非典型阿爾茨海默病的患者常常被研究忽略，因為研究那些癥狀相同的患者要容易得多。但這種異質性告訴我們，對于阿爾茨海默病的進展方式、機制，還有我們仍不了解的地方。我們所揭開的每一個謎團，都讓我們距離破解這些問題更近一步。”
阿爾茨海默病始于大腦中的β-淀粉樣蛋白。早在神經癥狀出現前的20多年，這種蛋白就開始積累、形成斑塊。在這之后數年，另一種致病蛋白——tau蛋白的纏結開始形成。不久之后，受影響腦區的神經元開始衰弱、死亡，認知也開始下降。
在這項研究中，作者對350名志愿者進行了大腦成像分析，從而檢測他們的淀粉樣斑塊和tau纏結的含量和位置，以及不同大腦區域的體積。
研究者比較了志愿者的蛋白質簇、大腦組織損傷模式，與APOE基因和其他阿爾茨海默病相關基因的表達模式。這些基因數據來自艾倫腦科學研究所繪制的人腦基因表達圖譜。
“我們注意到APOE基因高表達的腦區，與tau蛋白纏結和組織受損的區域密切相關，” Gordon教授說，“不僅是APOE基因，與阿爾茨海默病關系最密切的20個基因都在顳葉中以相似的模式表達。這些區域存在一些根本性的特征，使得它們在面對阿爾茨海默病時尤其脆弱。這種特征很可能在出生時就存在，并受到個體遺傳因素的影響。”
▲紅色及橙色的區域表示：APOE基因活躍的腦區（上圖）；tau蛋白纏結集中的腦區（下圖）（圖片來源：Diana Hobbs/Washington University）
每個人都攜帶不同版本的APOE基因，但攜帶APOE4變體的群體患阿爾茨海默病的風險可能達到其他人群的12倍，并且患病年齡也更低。科學家已經知道，APOE4基因會促進β-淀粉樣蛋白在大腦中的積累。而另一項研究中發現，即使在沒有淀粉樣斑塊的情況下，APOE4也會加劇tau蛋白造成的損傷。
為了評估高風險的APOE變體對tau蛋白相關損傷的影響，研究團隊根據志愿者是否含有高風險的突變將他們分為兩組，分析蛋白質簇和大腦的萎縮情況。
“APOE4基因的攜帶者更可能積累β-淀粉樣蛋白，這使得他們面臨更高的阿爾茨海默病風險，”Gordon教授說，“此外，在淀粉樣蛋白含量相同的情況下，他們的tau蛋白纏結更多，由此導致更嚴重的大腦萎縮。就這樣，大腦受到了雙重打擊。”
研究團隊表示，接下來他們將進一步探索基因表達模式與非典型阿爾茨海默病患者的tau蛋白損傷之間的關系。這些突破將為理解阿爾茨海默病的機制、尋找治療方案提供新的線索。
參考資料：
[1] Study yields clues to why Alzheimer’s disease damages certain parts of the brain. Retrieved November 16th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/971618
[2] Aylin Dincer et al, APOE ε4 genotype, amyloid-β, and sex interact to predict tau in regions of high APOE mRNA expression, Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abl7646
