▎藥明康德內容團隊編
從壽命長度來看，男女很不一樣。世界衛生組織的統計數據顯示，如今全世界范圍內，女性的預期平均壽命要比男性長5~7年；在某些國家地區，這一差距更是達到10年之久。而在很多動物種類中，雌性比雄性更長壽也是一個普遍現象。
此外，與衰老密切有關的很多疾病在男性和女性中的發病率也有明顯不同。例如阿爾茨海默病，在老年女性中的發病率明顯高于老年男性。
不僅如此，“很多已知有'抗衰老’成效的飲食方案、藥物甚至基因療法，兩性都表現出令人驚訝的差異。”在德國馬普衰老生物所（MaxPlanckInstituteforBiologyofAgeing）從事衰老藥物機制研究的呂宇軒博士提到。例如多項動物實驗顯示，抗衰老藥物雷帕霉素可以讓雌性比其雄性同伴獲得更為顯著的壽命延長效果。反之，包括阿卡波糖等其它幾種抗衰老藥物則基本上只對雄性小鼠有作用。
“我們希望通過整合兩性各自的獨特優勢，令男性能活得和女性一樣長，而老年女性則能像同齡男性一樣健康。”呂宇軒博士說。
在剛剛發表于《自然-衰老》（Nature Aging）的研究論文中，呂宇軒博士和英國愛丁堡大學JenniferC.Regan博士等人提出了一種新穎的抗衰老解決思路：給腸道“變性”。
單說改變性別不難理解。去年一項研究就發現，給雄性動物去勢（或者說閹割），不僅可以明顯延長它們的壽命，從DNA老化模式的角度還顯示降低雄性激素可以減緩DNA衰老速度。
但顯然這種方法很難擴大應用。因此，這支研究團隊決定先從不同性別對抗衰老藥物的不同反應著手，尋找兩性壽命差異的關鍵生物機制。
為此，呂宇軒博士和同事們利用衰老經典動物模型果蠅展開了研究。和人類相似，果蠅也是雌性比雄性活得更長。研究人員發現，給果蠅飼喂雷帕霉素，可以延長雌果蠅的壽命，但對雄果蠅沒有明顯效果。
令人意外的是，這支研究團隊觀察到飼喂雷帕霉素后，雌雄果蠅體內的雷帕霉素靶標分子信號（p-S6K/S6K）水平都有相同的下降效果，說明這種抗衰老藥物的延壽效果有兩性差異很可能不是因為藥效動力學（PD）。
▲雷帕霉素只對雌果蠅起到壽命延長效果，即使藥物對雄性有著與雌性相同的下游信號抑制效果（圖片來源：參考資料[1]；研究作者提供）
與此同時，研究團隊發現，老年雌果蠅的腸道腫瘤發生率顯著高于同齡的雄果蠅。在飼喂雷帕霉素后，老年雌果蠅的腸道腫瘤發生率有效降低，達到與沒有喂食雷帕霉素的老年雄性相當的水平。可是，雷帕霉素并不能進一步改善原本就相對健康的老年雄果蠅的腸道。
▲雌果蠅在老年時更容易得腸道腫瘤，而喂食雷帕霉素能有效降低老年雌性的腸道腫瘤發生率，使其達到與正常老年雄性的水平（圖片來源：參考資料[1]；研究作者提供）
進一步分析顯示，原來服用雷帕霉素的效果差異主要與雌雄果蠅腸道細胞的差異有關。由于決定性別的基因不同，雌果蠅和雄果蠅的腸道細胞有大小差異，特定蛋白的含量（例如組蛋白）也有差異。
更重要的是，研究人員發現，腸道細胞的自噬（autophagy）水平不同，雌果蠅腸道內細胞自噬的基礎水平相對較低。自噬反應指的是細胞會降解多余或功能失調的組件，從而維持老化組織的穩態，先前一些研究中已顯示調控自噬水平可以影響壽命。而此次研究通過一系列實驗表明，腸道中組蛋白-自噬信號途徑可能是控制兩性對抗衰老藥物反應不同的關鍵。
接下來，研究作者運用巧妙的遺傳學手段，操縱果蠅性別決定的關鍵基因transformer，對果蠅的腸道細胞進行性別轉換。這個基因在雌性和雄性中有不同的轉錄方式，通過精確調節腸道細胞中該基因的表達版本，研究人員培育出了具有異性腸道的果蠅，同時不會改變果蠅整體性別，也不影響其生殖能力。
而就在給腸道變性之后，令人興奮的神奇現象出現了：原本對雷帕霉素沒反應的雄性，在獲得雌性腸道后對雷帕霉素有顯著反應，能延長約10%的壽命，并且其體態和性能力并沒有受到影響。而另一方面，獲得雄性腸道的雌性即使在不使用藥物的情況下也同樣能長壽，其壽命能達到與普通使用雷帕霉素延壽的雌性一樣。
▲通過被精確轉換腸道細胞性別而具有異性腸道的果蠅能獲得長壽的好處（圖片來源：參考資料[1]；研究作者提供）
綜合這些結果，研究人員總結說：“我們的研究不僅揭示了兩性之間壽命差異的原因和對抗衰老藥物有不同反應的關鍵因素，同時發現，僅僅轉換腸道的性別就能延長個體壽命。”
該研究資深作者、衰老生物學領域的權威專家Linda Partridge教授進一步指出：“性別可能是抗衰老藥物有效性的一個決定性因素。了解具有性別特異性治療藥物的反應過程將推動個體化醫療更好的發展。
呂宇軒博士，目前為EMBO和瑪麗居里學者，在德國馬克斯普朗克衰老生物所Linda Partridge 團隊中長期從事衰老的分子機制和藥物誘導長壽的機理研究，開發新一代精準靶向抗衰老方案。近兩年分別在Nature Aging和eLife發表抗衰老藥物機制的封面研究論文：
